Инфекционная теория канцерогенеза
Основоположником инфекционной теории является отечественный онколог Л. А. Зильбер. Суть его концепции заключается в том, что некоторые новообразования возникают под воздействием специфических онкогенных вирусов.
Доказательная база формировалась десятилетиями. Важнейшим этапом стали эксперименты, в которых бесклеточные фильтраты опухолевой ткани вводились здоровым животным-реципиентам и вызывали у них развитие неоплазий.
- В 1908 году исследователям впервые удалось экспериментально вызвать лейкоз у кур.
- В 1911 году П. Раус описал первый онкогенный фильтрующийся агент — вирус саркомы Рауса.
- В 1976 году именно в этом ретровирусе был обнаружен первый ген, запускающий малигнизацию — src-онкоген. Сегодня науке известно более 100 подобных вирусных онкогенов.
ДНК-содержащие онковирусы
Генетический аппарат ДНК-онковирусов включает две группы генов: отвечающие за репликацию и кодирующие структурные белки вируса.
Механизм их действия основан на полном или частичном встраивании в геном клетки-хозяина. Однако злокачественная трансформация происходит крайне редко (примерно один случай на миллион). Это связано с тем, что для развития опухоли вирус должен попасть в чувствительную клетку, но не убить ее. В подавляющем большинстве случаев заражение заканчивается лизисом — гибелью клетки из-за разрушения ее мембраны при выходе новых вирусных частиц. Именно поэтому ДНК-вирусы гораздо чаще провоцируют обычные инфекционные заболевания, а не опухолевый рост.
К этой группе относятся:
- Вирус Эпштейна—Барр: ассоциирован с африканской лимфомой Беркитта и назофарингеальной карциномой.
- Вирус папилломы человека: вызывает папилломы, рак кожи и гениталий.
- Аденовирусы, вирусы гепатита B и группы герпеса (включая возбудителя ветряной оспы).
РНК-содержащие онковирусы (ретровирусы)
РНК-онковирусы относятся к семейству ретровирусов. В отличие от ДНК-содержащих собратьев, они редко вызывают острые инфекции (за исключением ВИЧ и гепатита С) и способны годами бессимптомно персистировать в организме.
Их геном состоит из трех ключевых групп генов:
- gag — кодирует белки самого вируса.
- pol — отвечает за синтез обратной транскриптазы. Этот фермент создает вирусную ДНК на базе РНК-матрицы для последующего встраивания в геном хозяина.
- env — кодирует белки вирусного капсида.
РНК-вирусы являются крайне эффективными агентами злокачественной трансформации. Причина кроется в том, что они покидают клетку, не разрушая ее мембрану. Клетка выживает и дает начало саркомам, лейкозам или солидным опухолям (например, РНК-вирус HLTVI вызывает некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом).
Микробный канцерогенез
Опухоли могут провоцироваться не только вирусами, но и бактериями. Классический пример — Helicobacter pylori, обитающая в кислой среде слизистой оболочки желудка. Доказано, что она является этиологическим фактором рака и лимфом желудка (мальтом / MALT-лимфом).
Патогенез развития лимфомы:
- Хроническая инфекция Helicobacter pylori привлекает в ткани реактивные Т-лимфоциты.
- Т-клетки начинают активно продуцировать цитокины.
- Цитокины стимулируют неконтролируемую пролиферацию В-лимфоцитов.
- В активно делящихся В-клетках накапливаются мутации, что ведет к злокачественной трансформации.
- Рост опухоли приобретает моноклональный характер и перестает регулироваться Т-клетками.
Полиэтиологическая теория
Современная наука объединяет все существующие взгляды в единую полиэтиологическую теорию. Она гласит, что опухоли — это множество различных болезней, в развитии которых могут участвовать разные этиологические факторы, причем их эффекты способны суммироваться и усиливаться.
Главный механизм канцерогенеза — это возникновение мутаций в соматических клетках из-за повреждения ДНК под влиянием канцерогенов. Мутационная природа подтверждается наличием строгих корреляций между хромосомными аномалиями и конкретными типами опухолей, а также тем фактом, что трансфекция (перенос) вирусных онкогенов в нормальные клетки неизбежно приводит к развитию опухолевого фенотипа.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие штаммы вируса папилломы человека относятся к группе высокого онкогенного риска?
К группе высокого онкогенного риска относятся типы 16, 18, 31, 33, 45 и 56 вируса папилломы человека.
- Тип 16 (HPV 16) — обнаруживается при инвазивном раке и дисплазиях с одинаковой частотой.
- Типы 18, 45, 56 (HPV 18, 45, 56) — выявляются чаще при инвазивном раке, чем при предраковых состояниях.
- Типы 31, 33 (HPV 31, 33) — наряду с 16 и 18 типами являются ведущим этиологическим фактором аногенитального плоскоклеточного рака.
Инфекция данными штаммами вызывает большинство предраковых заболеваний и рака шейки матки, полового члена, вульвы, влагалища, ануса и ротоглотки.
Какие ферменты кодируются геном pol у ретровирусов?
Ген pol у ретровирусов кодирует ферменты репликации, необходимые для жизненного цикла вируса. В состав этого ферментного комплекса входят:
- Обратная транскриптаза (ревертаза) — синтезирует вирусную ДНК на матрице РНК для последующего встраивания в геном хозяина.
- Интеграза (интеграза) — обеспечивает интеграцию вирусной ДНК в клеточный геном.
- Протеаза (протеаза) — расщепляет полипротеины-предшественники на функционально активные зрелые белки.
- РНКаза (РНКаза) — участвует в процессах репликации вирусного генома.
Все эти ферменты локализуются внутри нуклеокапсида вириона.
Какие существуют механизмы активации клеточных протоонкогенов при вирусном канцерогенезе?
При вирусном канцерогенезе существуют четыре основных механизма активации клеточных протоонкогенов.
- Инсерционный мутагенез (инсерционный мутагенез) — встраивание ДНК-провируса в клеточный геном активирует расположенный рядом протоонкоген.
- Трансдукция онкогена (трансдукция) — при вырезании провируса из хромосомы он захватывает клеточный onc-ген, встраивает его в свой геном и переносит в новую клетку в активном состоянии.
- Транс-активация (транс-активация) — усиление транскрипции клеточных генов под действием промоторов или энхансеров, расположенных в длинных концевых повторах (LTR) вируса.
- Генетическая перестройка (генетическая перестройка) — структурные изменения ДНК вследствие интеграции вируса.
Какая злокачественная опухоль развивается при хроническом инфицировании вирусами гепатита B и C?
При хроническом инфицировании вирусами гепатита B и C возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), то есть первичного рака печени. Интеграция фрагмента или всего генома вируса гепатита B в геном гепатоцита связана с развитием персистирующих форм ВГВ и первичной ГЦК. Вирус гепатита C также имеет значение в формировании цирроза печени и возникновении ГЦК.
Какие специфические онкобелки синтезируются ДНК-содержащими онковирусами для злокачественной трансформации клетки?
У вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска синтезируются онкобелки E6 и E7. Они инактивируют гены-супрессоры опухолевого роста p53 и Rb, что приводит к утрате контроля клеточного цикла, бесконтрольной пролиферации и геномной нестабильности.
Какие гены входят в состав генома вируса саркомы Рауса?
В состав генома вируса саркомы Рауса входит вирусный онкоген src. Как ретровирус, он также содержит структурные гены gag, pol и env:
- gag кодирует внутренние структурные белки вируса;
- pol кодирует ферменты репликации, включая обратную транскриптазу, интегразу, РНКазу и протеазу;
- env кодирует белки оболочки.
Онкоген src связан с малигнизацией и развитием саркомы у кур.
Чтобы запомнить исход для клетки при заражении разными онковирусами: ДНК-вирусы = Деструкция (клетка чаще погибает от лизиса), РНК-вирусы = Размножение (клетка выживает и подвергается злокачественной трансформации).
Вопросы с занятий и экзамена
Все ли онкогенные вирусы вызывают рак у человека?
Нет, изначально вирусный канцерогенез считался свойственным только животным. Однако в последние десятилетия доказана роль ряда вирусов (ВЭБ, ВПЧ, HLTVI) в развитии опухолей и у людей.
Почему РНК-вирусы эффективнее вызывают опухоли, чем ДНК-вирусы?
При заражении ДНК-вирусами клетка чаще всего погибает из-за разрушения мембраны при выходе вирусных частиц. РНК-вирусы покидают клетку без лизиса, позволяя ей выжить и трансформироваться.
Как бактерии могут вызывать рак?
Хроническая бактериальная инфекция (например, Helicobacter pylori) вызывает приток Т-лимфоцитов. Они выделяют цитокины, стимулирующие деление В-клеток, в которых затем накапливаются онкогенные мутации.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы работы обратной транскриптазы у ретровирусов
- Патогенез развития африканской лимфомы Беркитта
- Роль вируса папилломы человека в развитии карцином
- Доказательная база полиэтиологической теории канцерогенеза
- Этапы моноклонального роста при злокачественной трансформации лимфоцитов
Разберите тему целиком в курсе «Патанатомия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Вирусный канцерогенез» и ещё 4 414 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 153 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Опухолевый рост»
Бесплатные видеоуроки: патанатомияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.