От нормы к патологии
Протоонкогены представляют собой естественные структурные элементы генома. В здоровом организме они строго контролируют клеточный цикл, отвечая за пролиферацию и дифференцировку. В зрелых тканях эти гены преимущественно находятся в неактивном состоянии. Их физиологическая активация происходит лишь в специфических условиях: во время эмбриогенеза или в очагах репаративной регенерации, когда ткани необходимо восстановиться.
Однако под воздействием экзогенных (химических, физических, биологических) или эндогенных канцерогенов происходит первичное повреждение ДНК соматической клетки. Если этот процесс сопровождается сбоем в системах репарации, мутации закрепляются в геноме. В результате нормальный протоонкоген трансформируется в клеточный онкоген — главный промотор опухолевого роста.
Механизмы активации протоонкогенов
Чтобы клетка начала бесконтрольно делиться, протоонкоген должен активироваться. Этот процесс реализуется несколькими путями:
- Точковые мутации: локальные структурные изменения в последовательности ДНК.
- Амплификация: многократное увеличение числа копий определенного гена. В клетках могут даже появляться добавочные мелкие хромосомы. Яркий пример — амплификация c-neu при раке молочной железы или N-myc при нейробластоме.
- Транслокация: перемещение участка хромосомы с протоонкогеном в активную зону, поближе к сильным энхансерам (усилителям транскрипции).
- Инсерционная активация: вирусный механизм. Ретровирусы (РНК-вирусы) встраиваются в геном клетки-хозяина и своими генами модулируют активность соседних клеточных протоонкогенов.
- Эпигенетические нарушения: изменение экспрессии генов без поломки самой ДНК (например, деметилирование генов или ацетилирование гистонов).
Классификация и функции онкобелков
Активированные клеточные онкогены кодируют синтез специфических молекул — онкопротеинов (онкобелков). Их главная задача в опухолевой клетке — непрерывная передача митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру. По своей структуре и функциям они гомологичны нормальным элементам сигнальных путей:
- Аналоги факторов роста: например, c-sis.
- Аналоги рецепторов к факторам роста: c-erb-B, c-fms.
- Белки с тирозинкиназной активностью: c-abl, c-src.
- Аналоги мелкомолекулярных G-протеинов: c-ras. Они взаимодействуют с ГТФ и влияют на аденилатциклазную систему.
- Белки с серин-треонин-киназной активностью: c-raf, ассоциированные с протеинкиназой С.
- Ядерные транскрипционные факторы: c-myc, c-fos, c-jun. Локализуются прямо в ядре и непосредственно воздействуют на ДНК.
- Митохондриальные белки: семейство c-bcl-2, регулирующие (блокирующие) клеточный апоптоз.
Роль хромосомных транслокаций
Транслокации играют ключевую роль в развитии некоторых гемобластозов, так как они ставят протоонкоген под контроль мощных клеточных стимуляторов.
- Лимфома Беркитта: происходит реципрокная транслокация между 8-й и 14-й хромосомами. Протоонкоген c-myc переносится в зону генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов начинают работать как энхансеры, вызывая гиперэкспрессию c-myc.
- Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): формируется так называемая филадельфийская хромосома. Участок 9-й хромосомы с геном c-abl переносится на 22-ю хромосому. Образуется химерный ген c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает патологической тирозинкиназной активностью.
Морфогенез опухоли
Накопление генетических сбоев ведет к фундаментальным нарушениям: страдает пролиферация, блокируется апоптоз и нарушается дифференцировка клеток. Морфологически это проявляется стадийностью:
- Предопухолевая дисплазия: появляются атипичные клетки, нарушается структура ткани, но инвазии еще нет.
- Неинвазивная опухоль (Carcinoma in situ): опухоль растет, но не прорастает базальную мембрану.
- Инвазивная опухоль: клетки приобретают бессмертие (иммортализация) и прорастают в окружающие ткани.
- Метастазирующая опухоль: опухолевые клетки распространяются в отдаленные органы.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие группы генов являются мишенями мутаций при канцерогенезе?
Мишенями мутаций при канцерогенезе являются гены, регулирующие клеточный цикл и гомеостаз. Выделяют следующие основные группы:
- Протоонкогены — регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток (их активация превращает их в онкогены).
- Гены-супрессоры опухолей (антионкогены) — ингибируют пролиферацию клеток (при канцерогенезе происходит их потеря или мутация).
- Гены, регулирующие апоптоз — контролируют клеточную гибель.
- Гены репарации ДНК — отвечают за восстановление поврежденной ДНК.
Дополнительное значение в процессе канцерогенеза имеют гены-мутаторы и фермент теломераза.
Какие онкогены активируются механизмом амплификации?
Механизмом амплификации — увеличения числа копий гена — активируются следующие клеточные онкогены:
- c-myc и c-ras — при раке лёгкого, мочевого пузыря, толстой кишки и поджелудочной железы.
- N-myc и N-ras — при нейробластоме; амплификация N-myc связана с неблагоприятным прогнозом.
- c-neu — при раке молочной железы; его онкобелок гомологичен рецепторам к эпидермальному фактору роста и является критерием плохого прогноза.
Какие существуют виды экзогенных канцерогенов?
Экзогенные канцерогены — это канцерогенные факторы, поступающие во внешнюю среду извне. Выделяют три основные группы:
- Химические канцерогены.
- Физические (радиационные) канцерогены, включая солнечную и ультрафиолетовую радиацию.
- Вирусные (биологические) канцерогены, включая онкогенные ДНК-содержащие и РНК-содержащие вирусы: вирус Эпштейна—Барр, вирус папилломы человека и HTLV-I.
Чем отличается клеточный онкоген от вирусного онкогена?
Клеточный онкоген образуется из собственного нормального гена клетки — протоонкогена — при его активации, например вследствие точковой мутации, амплификации или транслокации.
Вирусный онкоген является геном, внесённым онкогенным вирусом в клетку; ретровирусы могут быть его носителями. Перенос вирусных онкогенов в нормальные клетки приводит к их злокачественной трансформации.
Для запоминания транслокаций: Беркитт — это 8 и 14 (ген c-myc), а ХМЛ (филадельфийская хромосома) — это 9 и 22 (ген c-abl).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем разница между протоонкогеном и онкогеном?
Протоонкоген — это нормальный ген, контролирующий деление и созревание клетки. Онкоген — это его мутировавшая форма, которая синтезирует онкобелки и запускает бесконтрольный опухолевый рост.
Какую роль играют ретровирусы в канцерогенезе?
РНК-вирусы могут встраиваться в геном клетки. Они либо сами приносят вирусные онкогены, либо выступают в роли энхансеров, активируя собственные протоонкогены клетки-хозяина.
Что такое иммортализация клеток?
Это процесс приобретения опухолевыми клетками «бессмертия». Он происходит на этапе клеточных изменений после гиперплазии и дисплазии, предшествуя инвазивному росту.
Как работает аутокринный механизм при раке молочной железы?
При амплификации гена c-neu накапливаются онкобелки-рецепторы. Они связывают факторы роста, которые выделяет сама же опухоль, тем самым постоянно стимулируя собственный рост.
Что ещё разобрать по теме
- Роль генов-супрессоров (антионкогенов) в регуляции клеточного цикла.
- Механизмы нарушения репарации ДНК при воздействии канцерогенов.
- Эпигенетические нарушения: метилирование и ацетилирование в онкогенезе.
- Морфологические критерии предопухолевой дисплазии и карциномы in situ.
- Семейство генов Bcl-2 и их влияние на клеточный апоптоз.
Разберите тему целиком в курсе «Патанатомия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Протоонкогены и онкобелки» и ещё 4 414 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 153 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Опухолевый рост»
Бесплатные видеоуроки: патанатомияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.