Зачем понадобилось модифицировать пенициллин?
Природные пенициллины совершили революцию в медицине, но имели ряд существенных недостатков. Фармакологи решили эту проблему, взяв за основу 6-аминопенициллановую кислоту и присоединив к ее аминогруппе различные химические радикалы.
Эта модификация преследовала три главные цели:
- Защита от ферментов. Бактерии научились вырабатывать бета-лактамазы (например, пенициллиназы), которые разрушают антибиотик. Новые радикалы должны были стать «щитом» для бета-лактамного кольца.
- Кислотоустойчивость. Природные препараты разрушались соляной кислотой желудка. Модификация позволила создать формы для приема внутрь (per os).
- Расширение спектра. Необходимо было заставить антибиотик работать не только против грамположительной, но и против грамотрицательной флоры.
Классификация полусинтетических пенициллинов
Глобально препараты делятся на группы в зависимости от их спектра действия и способности противостоять бактериальным ферментам.
- Узкого спектра, устойчивые к бета-лактамазам: изоксазолиловые (антистафилококковые) пенициллины. Представители: оксациллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин.
- Широкого спектра, НЕ устойчивые к бета-лактамазам: аминопенициллины. Представители: ампициллин, амоксициллин.
- Карбоксипенициллины: карбенициллин, карфециллин, тикарциллин.
- Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.
Антистафилококковые пенициллины и проблема MRSA
Главная особенность этой группы — наличие изоксазолилового радикала. Он пространственно блокирует доступ бета-лактамаз (пенициллиназ) стафилококков к бета-лактамному кольцу антибиотика, предотвращая его гидролиз.
Ключевые фармакодинамические нюансы:
- Препараты высокоэффективны против пенициллиназообразующих штаммов стафилококков.
- Однако их активность против чувствительной флоры (которая не вырабатывает ферменты) значительно ниже, чем у природных пенициллинов. Поэтому их назначают строго по показаниям.
- Внутри группы есть отличия: нафциллин активнее оксациллина против штаммов, устойчивых к бензилпенициллину, а клоксациллин и флуклоксациллин создают более высокие концентрации в сыворотке крови.
Проблема MRSA: Существуют внутрибольничные и внебольничные штаммы золотистого стафилококка, которые выработали устойчивость к оксациллину и метициллину (MRSA — метициллин-резистентный Staphylococcus aureus). Метициллин уникален тем, что действует только на одну транспептидазу у S. aureus. При инфекциях, вызванных MRSA, пенициллины бессильны — терапией выбора становятся ванкомицин или линезолид.
Аминопенициллины: ампициллин vs амоксициллин
Аминопенициллины отличаются расширенным спектром действия. Наличие положительно заряженной аминогруппы в боковой цепи помогает им проникать через пориновые каналы наружной мембраны грамотрицательных бактерий (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка).
Важно: эта аминогруппа не защищает препарат от бета-лактамаз. Аминопенициллины гидролизуются всеми видами этих ферментов и абсолютно не действуют на синегнойную палочку, клебсиеллы и серрации.
Несмотря на принадлежность к одной группе, два главных представителя кардинально отличаются по фармакокинетике:
| Характеристика | Ампициллин | Амоксициллин |
|---|---|---|
| Всасывание | Неполное (30–40%), сильно снижается от приема пищи. | Высокое (90–95%), не зависит от еды. |
| Пути введения | Внутрь, внутривенно, внутримышечно. | Только внутрь (per os). |
| Концентрация в кишечнике | Высокая (из-за плохого всасывания остается в просвете). | Низкая (почти полностью всасывается в верхних отделах). |
| Специфические показания | Кишечные инфекции, листериоз (препарат выбора). | Инфекции ЛОР-органов, эрадикация H. pylori, профилактика эндокардита. |
Защищенные пенициллины
Поскольку аминопенициллины уязвимы перед ферментами бактерий, была разработана стратегия их защиты. В состав препарата включают не только сам антибиотик, но и ингибитор $\beta$-лактамаз.
Ингибитор берет удар на себя, связывая ферменты бактерии, что позволяет антибиотику беспрепятственно добраться до транспептидаз и разрушить клеточную стенку. Классические примеры таких комбинаций: амоксициллин + клавулановая кислота и ампициллин + сульбактам.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие существуют ингибиторы бета-лактамаз, применяемые в комбинации с пенициллинами?
В комбинации с пенициллинами применяются три основных ингибитора бета-лактамаз, которые необратимо инактивируют бактериальные ферменты.
- Клавулановая кислота — применяется в составе комбинированных препаратов вместе с амоксициллином.
- Сульбактам — используется в комбинации с ампициллином или амоксициллином.
- Тазобактам — упоминается в классификации как один из представителей ингибиторов бета-лактамаз.
Какие группы полусинтетических пенициллинов обладают антисинегнойной активностью?
Антисинегнойной активностью обладают две группы полусинтетических пенициллинов, главным достоинством которых является действие против Pseudomonas aeruginosa.
- Карбоксипенициллины — к этой группе относятся карбенициллин, карфециллин и тикарциллин.
- Уреидопенициллины — включают азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин; они в 4–8 раз активнее карбоксипенициллинов в отношении синегнойной палочки.
Каковы основные побочные эффекты полусинтетических пенициллинов?
В источниках описаны следующие побочные эффекты пенициллинов:
- Аллергические реакции — анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отёк и различные сыпи.
- Острый интерстициальный нефрит — возможное редкое осложнение.
- Кандидамикоз — возникает из-за подавления нормальной флоры антибиотиками широкого спектра действия; возможна локализация в полости рта, кишечнике и урогенитальном тракте.
- Псевдомембранозный колит — связан с размножением Clostridium difficile после подавления конкурентной флоры; может проявляться диареей с примесью крови.
В чем заключается молекулярный механизм действия полусинтетических пенициллинов?
Молекулярный механизм действия полусинтетических пенициллинов заключается в структурной мимикрии и нарушении синтеза клеточной стенки бактерии.
- Ингибирование транспептидаз — антибиотик ковалентно связывается с пенициллинсвязывающими белками, блокируя образование поперечных сшивок между пептидогликановыми цепями.
- Активация аутолиза — β-лактамы угнетают эндогенный ингибитор аутолизинов, что приводит к разрушению пептидогликана и бактерицидному аутоцитолизу.
АМПициллин — Активно Месит Патогены в кишечнике. Он плохо всасывается в кровь, оставаясь в просвете ЖКТ, поэтому эффективен при кишечных инфекциях. Амоксициллин всасывается отлично, поэтому в кишечнике его почти не остается.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему аминопенициллины не применяют для лечения синегнойной инфекции?
Синегнойная палочка (P. aeruginosa), а также клебсиеллы и серрации обладают природной устойчивостью к аминопенициллинам. Кроме того, эти препараты легко разрушаются любыми бета-лактамазами, которые часто продуцируют нозокомиальные штаммы.
Можно ли лечить сальмонеллез или шигеллез амоксициллином?
Нет, это нецелесообразно. Амоксициллин имеет биодоступность 90–95%, он почти полностью всасывается в верхних отделах ЖКТ. В нижних отделах кишечника, где находятся возбудители, его концентрация слишком мала. Для этих целей лучше подходит ампициллин.
В чем смысл назначения оксациллина, если есть препараты широкого спектра?
Оксациллин и другие изоксазолиловые пенициллины имеют уникальный радикал, защищающий их от пенициллиназ стафилококков. Препараты широкого спектра (без ингибиторов) этими ферментами разрушаются.
Что ещё разобрать по теме
- Особенности строения бактериальных транспептидаз у кокков и палочковидных бактерий.
- Механизм проникновения антибиотиков через пориновые каналы грамотрицательной флоры.
- Схемы комбинированной терапии язвенной болезни (эрадикация Helicobacter pylori).
- Спектр активности и клиническое применение карбокси- и уреидопенициллинов.
- Протоколы профилактики инфекционного эндокардита при стоматологических вмешательствах.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Полусинтетические пенициллины» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.