Строение бактериального аппарата синтеза
Чтобы детально разобраться в точках приложения ингибиторов синтеза белка, необходимо четко представлять структурные компоненты бактериального трансляционного аппарата. Рибосома бактерии состоит из двух частей: малой (30S-субъединицы) и большой (50S-субъединицы).
Внутри этого сложного комплекса выделяют два важнейших функциональных центра, где происходят основные события:
- А-участок (аминоацильный центр) — это своеобразная «зона посадки», место входа для новой транспортной РНК (тРНК), которая несет очередную аминокислоту для строящегося белка.
- Р-участок (пептидильный центр) — это место, где надежно удерживается растущая пептидная цепь.
Сам процесс сборки белка идет на основе информации, зашифрованной в матричной РНК (мРНК). Рибосома считывает этот генетический материал строго в одном направлении: от 5'-конца к 3'-концу.
Действие на малую 30S-субъединицу
Первая группа препаратов вмешивается в работу на начальных этапах взаимодействия матричной РНК с малой субъединицей рибосомы.
- Аминогликозиды имеют своей мишенью именно 30S-субъединицу. Связываясь с ней, они вызывают пространственное искажение структуры рибосомы. Главное следствие этого — некорректное чтение кода мРНК. Рибосома начинает ошибаться, в синтезируемую цепь включаются совершенно неверные аминокислоты, и в итоге образуются дефектные белки, не способные выполнять свои функции.
- Тетрациклины блокируют фазу инициации элонгации. Их точка приложения — А-участок на 30S-субъединице. Препараты осуществляют жесткую блокаду связывания тРНК с этим центром. Как следствие, новая транспортная РНК, несущая нужную аминокислоту, физически не может присоединиться к рибосомальному комплексу, что полностью останавливает дальнейшее удлинение пептидной цепи.
Действие на большую 50S-субъединицу
Вторая группа антибиотиков воздействует на ферментативные процессы и механическое продвижение рибосомы, связываясь с большой 50S-субъединицей.
- Хлорамфеникол (также известный как левомицетин) ингибирует фазу транспептидации. Он действует на ферментативный центр 50S-субъединицы, вызывая блокаду пептидилтрансферазы. Из-за этого перенос растущей пептидной цепи с тРНК, находящейся в Р-участке, на новую аминокислоту в А-участке становится невозможным. Образование пептидной связи прекращается.
- Макролиды отвечают за ингибирование фазы транслокации. В норме рибосома должна переместиться вдоль мРНК ровно на один триплет (кодон). Макролиды, связываясь с 50S-субъединицей, блокируют это перемещение. В результате А-участок не освобождается для приема следующей тРНК, а «пустая» отработанная тРНК не может покинуть Р-участок. Дальнейший синтез белка становится невозможным.
Физиология завершения трансляции
В физиологических условиях процесс элонгации (удлинения цепи) представляет собой строгую последовательность повторяющихся циклов. Ключевые этапы каждого такого цикла включают: связывание аминоацил-тРНК с А-участком, затем образование пептидной связи и, наконец, транслокацию. Суть транслокации заключается в перемещении растущего пептида, который постепенно выходит наружу через специальный выходной туннель рибосомы.
Окончание синтеза белка называется терминацией. Этот этап наступает в тот момент, когда в А-участке оказывается один из стоп-кодонов (УАА, УАГ или УГА). Специальные белки — факторы терминации (или рилизинг-факторы) — «узнают» этот стоп-кодон и активируют завершающие процессы. Результатом терминации становится освобождение полностью синтезированной молекулы белка и диссоциация (распад) комплекса «рибосома-мРНК».
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие группы антибиотиков связываются с большой 50S-субъединицей рибосомы?
С большой 50S-субъединицей бактериальной рибосомы связаны следующие ингибиторы синтеза белка:
- Макролиды — локализация действия: 50S-субъединица; механизм: ингибирование транслокации.
- Кетолиды — воздействуют на 50S-субъединицу; телитромицин обладает более высоким сродством к 50S-субъединице и связывается с дополнительным участком на 23S рРНК.
- Линкозамиды — мишень: 50S-субъединица рибосомы; угнетают синтез белка на этапе транслокации / блокируют образование пептидной связи.
- Хлорамфеникол — локализация действия: 50S-субъединица; вызывает блокаду пептидилтрансферазы.
- Линезолид — связывается с Р-участком 50S-субъединицы рибосомы и блокирует образование инициирующего комплекса.
- Хинупристин/дальфопристин — мишень: 50S-субъединица рибосомы; блокируют пептидилтрансферазу, нарушают транслокацию и ингибируют выход удлиняющейся пептидной цепи из рибосомы.
Каков механизм действия линкозамидов?
Механизм действия линкозамидов заключается в угнетении внутриклеточного синтеза белка на этапе транслокации. Мишенью препаратов является 50S-субъединица бактериальной рибосомы. Связываясь с ней, линкозамиды вызывают блокаду образования пептидной связи, что останавливает удлинение пептидной цепи. По точке приложения они имеют сходство с макролидами, из-за чего при совместном применении возникает конкурентный антагонизм за связывание с рибосомой.
Какие из ингибиторов синтеза белка обладают бактерицидным типом действия?
Среди ингибиторов синтеза белка бактерицидным типом действия обладают лишь несколько групп препаратов.
- Аминогликозиды — являются исключением среди ингибиторов синтеза белка, оказывая необратимое ингибирование и бактерицидный эффект.
- Комбинированные препараты (хинупристин/дальфопристин) — действуют бактерицидно на большинство грамположительных бактерий.
- Линкозамиды — обладают преимущественно бактериостатическим действием, однако в высоких концентрациях могут проявлять бактерицидный эффект.
Какие существуют механизмы резистентности бактерий к макролидам?
Существует четыре основных механизма резистентности бактерий к макролидам:
- Ферментативная инактивация — образование эстераз, гидролизующих макролиды; характерно для энтерококков.
- Модификация мишени — изменение структуры рибосомного сайта связывания за счет хромосомных мутаций или метилирования; метилаза модифицирует место связывания макролида на рибосоме.
- Нарушение транспорта — снижение проницаемости клеточной мембраны или активное выведение препарата из клетки.
- Перекрестная резистентность (MLS-фенотип) — конститутивная продукция метилазы обеспечивает устойчивость к макролидам, линкозамидам и стрептограмминам группы B.
Для быстрого запоминания точек приложения используйте правило: Аминогликозиды и Тетрациклины связываются с малой 30S-субъединицей. Макролиды и Хлорамфеникол атакуют большую 50S-субъединицу.
Вопросы с занятий и экзамена
На каком этапе синтеза белка действуют тетрациклины?
Они блокируют фазу инициации элонгации. Препарат связывается с А-участком малой 30S-субъединицы и не дает присоединиться новой транспортной РНК.
К чему приводит связывание аминогликозидов с рибосомой?
Они искажают форму 30S-субъединицы. Это вызывает некорректное считывание матричной РНК, из-за чего бактерия синтезирует дефектные белки с неверными аминокислотами.
В чем суть механизма действия макролидов?
Макролиды ингибируют транслокацию — перемещение рибосомы вдоль мРНК. Из-за этого А-участок остается занятым, и следующая аминокислота не может вступить в цикл.
Какой антибиотик блокирует пептидилтрансферазу?
Хлорамфеникол (левомицетин). Он связывается с ферментативным центром 50S-субъединицы и останавливает реакцию транспептидации (образование пептидной связи).
Что ещё разобрать по теме
- Механизм действия линкозамидов на бактериальную клетку
- Роль рилизинг-факторов в процессе терминации трансляции
- Особенности выхода растущего пептида через туннель рибосомы
- Цикличность фазы элонгации при синтезе бактериального белка
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Антибиотики, нарушающие синтез белков» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.