Фторхинолоны: механизм действия, спектр и фармакология

Механизмы репликации и ферменты-мишени

При удвоении двунаправленной бактериальной ДНК перед репликативной вилкой возникает избыточное скручивание — супервитки, создающие механическое напряжение. Кроме того, после завершения репликации кольцевые хромосомы образуют сцепленные кольца — катенаны.

Для устранения этих препятствий бактериям необходимы топоизомеразы:

У грамотрицательных бактерий главная мишень — ДНК-гираза (топоизомераза II типа), которая нейтрализует положительные супервитки путем двуцепочечного разрыва.
У грамположительных бактерий основную роль играет топоизомераза IV, обеспечивающая декатенацию дочерних колец ДНК для их распределения по клеткам.

Молекулярный механизм действия препаратов

Фторхинолоны вмешиваются в работу ферментов на этапе разрыва ДНК:

Препараты стабилизируют комплекс «ДНК — фермент», угнетая его до прохождения второго сегмента.
Низкие концентрации вызывают обратимое угнетение (бактериостатический эффект).
Высокие (терапевтические) концентрации превращают топоизомеразы в ДНК-повреждающие агенты: ферменты вызывают двунитевые разрывы полимера, запуская гибель клетки (бактерицидный эффект).

Препараты безопасны для макроорганизма, поскольку человеческая топоизомераза II угнетается лишь при сверхвысоких концентрациях.

Проверьте себя по темеЗадания из банка курса «Фармакология» — ответ и разбор сразу.

Спектр активности и фармакокинетика

Фторхинолоны I поколения обладают широким антибактериальным спектром с преимущественной активностью против грамотрицательной флоры (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы, синегнойная и гемофильная палочки, менингококки, гонококки).

Дополнительный охват: включают грамположительные кокки и внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии, легионеллы).
Туберкулез: ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин активны в отношении Mycobacterium tuberculosis.
Ограничения: препараты не действуют на анаэробы.
Фармакокинетика: при пероральном приеме создают высокие концентрации в крови и тканях независимо от еды, проникают внутрь клеток.

Пути развития устойчивости

Бактериальная резистентность формируется относительно медленно через следующие механизмы:

Хромосомные мутации в генах топоизомераз (изменение структуры мишени).
Снижение проницаемости клеточной мембраны за счет угнетения экспрессии поринов.
Активация эффлюксных насосов, активно выводящих препарат наружу.

Как запомнить

Флоксацины против гиразы: разрывают цепь заразы!

Вопросы с занятий и экзамена

Каковы основные мишени фторхинолонов у бактерий?

Основными мишенями являются ДНК-гираза (у грамотрицательных бактерий) и топоизомераза IV (у грамположительных бактерий).

Чем обусловлен переход от бактериостатического действия к бактерицидному?

Низкие концентрации препаратов вызывают обратимое угнетение ферментов (бактериостаз), в то время как высокие терапевтические концентрации превращают топоизомеразы в ДНК-повреждающие агенты, приводя к необратимым двунитевым разрывам и гибели клетки.

Действуют ли фторхинолоны I поколения на анаэробные микроорганизмы?

Нет, данные препараты не действуют на анаэробы.

Что-то непонятно? Спросите нейросетьAI-тьютор прочитал материал по теме «Фторхинолоны» и объяснит простыми словами.