Значение стереоспецифичности
Взаимодействие любого химического вещества с рецептором строго зависит от его пространственной структуры. Это явление называется стереоспецифичностью.
Многие фармакологические препараты имеют стереоизомеры — молекулы, которые являются зеркальными отражениями друг друга. При этом, как правило, только один из изомеров (чаще всего L-изомер) обладает правильной пространственной ориентацией. Именно он способен максимально эффективно связаться с активным центром рецептора.
Классическим примером служат алкалоиды группы атропина:
- Гиосциамин в своем составе содержит исключительно активный L-изомер. За счет этого он идеально подходит к рецептору.
- Атропин является продуктом химической экстракции. В процессе его получения часть активного L-изомера неизбежно трансформируется в неактивный D-изомер.
В результате атропин представляет собой рацемат — смесь двух изомеров. Из-за присутствия «балластного» D-изомера фармакологическая активность атропина ровно в два раза ниже, чем у чистого гиосциамина.
Структурная организация
По месту локализации все рецепторы делятся на мембранные (встроены в клеточную стенку) и внутриклеточные (находятся в цитоплазме или ядре).
Мембранные рецепторы обладают четко выраженным доменным строением. Каждый домен выполняет свою строго определенную функцию в процессе восприятия и передачи сигнала:
- Липофильный домен. Это трансмембранный участок, который пронизывает липидный бислой мембраны и надежно фиксирует рецептор.
- Гидрофильные домены. Они делятся на две группы:
- Внеклеточный домен: обращен наружу и содержит специфические места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецептором).
- Внутриклеточный домен: погружен в клетку. Его задача — передать полученный сигнал внутрь путем взаимодействия с эффекторными системами.
Трансмембранная передача сигнала
Общий принцип работы мембранного рецептора сводится к изменению его формы. Когда лиганд связывается с внеклеточным доменом, рецептор меняет свою пространственную структуру (конформацию). Это изменение мгновенно передается на внутриклеточный домен, который начинает воздействовать на эффекторные белки (ферменты или ионные каналы). В некоторых случаях сам рецептор обладает собственной ферментативной активностью.
Результатом такой активации становится:
- Изменение активности ферментов (повышение или понижение).
- Открытие ионных каналов.
- Запуск каскада внутриклеточных реакций, приводящих к эффектам на уровне ткани, органа и системы.
Типы рецепторов по механизму действия
На основе взаимодействия рецептора с эффекторными механизмами выделяют четыре основных типа передачи сигнала:
- Внутриклеточные рецепторы (Тип 1). Лиганд проникает внутрь клетки. Комплекс «вещество-рецептор» транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК. Главная функция — регуляция транскрипции генов.
- Рецепторы, сопряженные с ферментами (Тип 2). Включают собственный каталитический домен (например, тирозинкиназу). Их активация приводит к непосредственному фосфорилированию субстрата.
- Рецепторы-ионные каналы (Тип 3). Рецептор является частью структуры ионного канала. При связывании лиганда происходит прямое открытие поры для ионов.
- Рецепторы, сопряженные с G-белками (Тип 4). Самый сложный каскад передачи. Взаимодействие идет по цепи: Рецептор — G-белок — Эффекторный белок. Итогом становится изменение концентрации вторичных мессенджеров внутри клетки.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие вторичные мессенджеры образуются при активации G-белков?
При активации G-белков в описанных сигнальных путях участвуют следующие вторичные мессенджеры:
- Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) — образуется из АТФ под действием аденилатциклазы.
- Инозитолтрифосфат (ИФ3 или ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ) — образуются при расщеплении фосфатидилинозитола фосфолипазой С.
ИТФ вызывает высвобождение ионов кальция из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму.
Какие ферменты, кроме тирозинкиназы, могут быть встроены в рецепторы 2 типа?
Помимо тирозинкиназы, в структуру каталитических рецепторов может быть встроен фермент гуанилатциклаза.
- Гуанилатциклаза — представляет собой трансмембранный гликопротеин, внутриклеточный домен которого проявляет каталитическую активность после активации рецептора. Этот фермент катализирует образование вторичного мессенджера циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) из ГТФ. К таким рецепторам присоединяются натрийуретические пептиды.
Какие конкретно рецепторы относятся к лиганд-зависимым ионным каналам?
К рецепторам, непосредственно сопряжённым с ионными каналами (ионотропным), относятся следующие представители:
- Никотин-чувствительные холинорецепторы (Н-холинорецепторы) — расположены в нервно-мышечных синапсах.
- ГАМК-рецепторы типа А (ГАМК_А) — напрямую связаны с хлорным каналом, обеспечивают тормозные процессы.
- Глициновые рецепторы — имеют механизм действия, аналогичный ГАМК-рецепторам.
- Глутаматные рецепторы — также входят в группу ионотропных рецепторов.
Какие эффекторные белки взаимодействуют с G-белками?
С G-белками взаимодействуют следующие эффекторные белки клетки:
- Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, катализирующий гидролиз АТФ с образованием цАМФ.
- Фосфолипаза С (ФЛС) — поверхностный белок, расщепляющий фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточной мембраны.
- Ионные каналы — их проницаемость изменяется в результате каскада реакций, запущенного активированным G-белком.
Правило для запоминания изомеров: Атропин — Активность пополам (рацемат, смесь), Гиосциамин — Герой (работает в полную силу, так как это чистый L-изомер).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем принципиальная разница между атропином и гиосциамином?
Гиосциамин — это чистый активный L-изомер, а атропин — смесь активного L- и неактивного D-изомера (рацемат). Поэтому активность атропина в два раза ниже.
Какие домены выделяют в мембранном рецепторе?
Выделяют пронизывающий липофильный домен и два гидрофильных: внеклеточный (для связи с лигандом) и внутриклеточный (для передачи сигнала в клетку).
Какой каскад передачи сигнала считается самым сложным?
Самым сложным является каскад рецепторов, сопряженных с G-белками. Он включает рецептор, сам G-белок, эффекторный белок и выработку вторичных мессенджеров.
Что ещё разобрать по теме
- Подробный разбор видов рецепторов, сопряженных с G-белками
- Функции и виды вторичных мессенджеров в клетке
- Механизмы фосфорилирования при участии тирозинкиназы
- Регуляция транскрипции генов через внутриклеточные рецепторы
- Типы ионных каналов и их роль в фармакодинамике
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Фармакодинамика мембранных рецепторов» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.