Основные виды рецепторной регуляции
Под влиянием различных лигандов клеточная мембрана перестраивает свой рецепторный профиль. Выделяют три ключевых сценария таких изменений:
- Десенситизация (desensitization) — это состояние, при котором рецептор теряет свою функциональную активность. Хотя вещество-агонист успешно связывается с мишенью, биохимический каскад не запускается, и ожидаемый фармакологический ответ полностью отсутствует.
- Down-регуляция (down-regulation) — физическое уменьшение количества активных рецепторов на поверхности клетки. Этот процесс выступает защитной реакцией на чересчур длительное воздействие стимулирующих веществ (агонистов).
- Up-регуляция (up-regulation) — компенсаторное увеличение плотности рецепторного пула. Такое явление наблюдается при длительном дефиците стимулирующих сигналов, например, после хирургической денервации или на фоне продолжительного применения препаратов-антагонистов, блокирующих доступ к мишени.
Молекулярный механизм потери чувствительности
Рассмотрим процесс стремительной потери чувствительности на классическом примере $\beta$-адренорецепторов. Когда агонист связывается с рецептором, сопряженным с G-белком, запускается следующий каскад событий:
- Фосфорилирование. Специальный фермент — киназа $\beta$-адренорецептора ($\beta$-ARK) — активируется и присоединяет фосфатную группу к внутриклеточной части рецептора. Реакция протекает с затратой энергии (АТФ превращается в АДФ).
- Присоединение $\beta$-аррестина. К измененному участку прикрепляется белок $\beta$-аррестин. Он выполняет двойную функцию: физически перекрывает возможность контакта рецептора с стимулирующим Gs-белком и ставит «метку» для удаления комплекса с мембраны.
- Интернализация. Заблокированный рецептор погружается в цитоплазму клетки путем эндоцитоза, формируя внутриклеточный пузырек — эндосому.
В результате этих быстрых реакций падает активность фермента аденилатциклазы, сокращается выработка вторичного мессенджера (цАМФ), и тканевой ответ угасает.
Дальнейшая судьба интернализованного рецептора двояка. При ресенситизации фосфатная группа удаляется внутри эндосомы, и восстановленный рецептор возвращается на мембрану. Если же стимуляция была чрезмерной, эндосома сливается с лизосомой, ферменты которой полностью разрушают рецептор (деградация), что приводит к классической down-регуляции.
Изменение синтеза и клинические феномены
Помимо перемещения существующих структур, клетка регулирует интенсивность производства новых рецепторов. Эти процессы протекают значительно медленнее, чем фосфорилирование. Постоянный контакт с агонистом заставляет клетку снижать синтез (down-регуляция), а долгое влияние антагониста, напротив, стимулирует производство новых белков-мишеней (up-регуляция).
Эти адаптивные физиологические механизмы объясняют важнейшие явления в медицинской практике:
- Развитие толерантности (привыкания). Совместное действие десенситизации и снижения плотности рецепторов приводит к тому, что при повторном использовании лекарства его эффект слабеет. Ярким примером служит снижение обезболивающего действия морфина из-за истощения пула опиоидных рецепторов.
- Синдром отмены (феномен рикошета). Является прямым следствием up-регуляции. Если пациент долго принимал блокаторы (антагонисты), клетка успела накопить на мембране избыток рецепторов. При резком обрыве терапии этот огромный массив мишеней начинает бурно реагировать на собственные медиаторы организма. Например, резкая отмена $\beta$-адреноблокаторов приводит к тому, что норадреналин связывается с разросшимся числом рецепторов, провоцируя опасный скачок артериального давления и сердечные осложнения.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Для каких еще групп препаратов, помимо бета-адреноблокаторов, характерен клинически выраженный синдром отмены (феномен рикошета)?
Клинически выраженный синдром отмены или феномен рикошета характерен для глюкокортикоидов, обезболивающих препаратов и средств, действующих на адренергические синапсы.
- Глюкокортикоиды — при быстром уменьшении дозы после длительной терапии возникает синдром отмены, сопровождающийся артериальной гипотензией, анорексией, летаргией и лихорадкой.
- Обезболивающие препараты — при злоупотреблении вызывают феномен рикошета, проявляющийся нарастанием интенсивности головной боли по мере прекращения действия препарата.
- Средства, действующие на адренергические синапсы (клонидин, гуанфацин) — резкое прекращение приема может спровоцировать развитие синдрома отмены.
Какие существуют механизмы развития толерантности к лекарственным веществам помимо изменения плотности и чувствительности рецепторов?
Помимо изменения плотности и чувствительности рецепторов, развитие толерантности обусловлено ускорением метаболизма препарата и истощением запасов медиатора.
- Ускорение метаболизма — возникает вследствие индукции микросомальных ферментов печени. Например, барбитураты активируют ферменты, что приводит к ускорению их собственного метаболизма (аутоиндукции) и снижению эффективности.
- Истощение запасов медиатора — лежит в основе тахифилаксии. При частом повторном введении некоторых препаратов происходит быстрое истощение запасов норадреналина в пресинаптических окончаниях, из-за чего прессорное действие быстро снижается.
Чтобы не путать термины: DOWN-регуляция тянет эффект ВНИЗ (рецепторы исчезают от избытка стимуляции), а UP-регуляция растит их ВВЕРХ (клетки «голодают» по сигналу из-за блокаторов).
Вопросы с занятий и экзамена
Чем отличается десенситизация от down-регуляции?
Десенситизация — это функциональное отключение рецептора, когда он еще находится на мембране, но уже не передает сигнал. Down-регуляция — это физическое уменьшение количества рецепторов из-за их разрушения или снижения синтеза.
Какова роль белка аррестина?
Он присоединяется к фосфорилированному рецептору, мешает ему связаться с G-белком и инициирует погружение рецептора внутрь клетки (интернализацию).
Почему возникает синдром отмены при резком прекращении приема бета-блокаторов?
Из-за длительной блокады рецепторов развивается up-регуляция — их количество на мембране увеличивается. При отмене препарата все эти рецепторы одновременно реагируют на эндогенный норадреналин, вызывая гиперергический ответ.
Что ещё разобрать по теме
- Функции и виды вторичных мессенджеров (роль цАМФ)
- Механизм работы G-белок-сопряженных рецепторов
- Цикл работы аденилатциклазы в клетке
- Фармакодинамика опиоидных анальгетиков
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Динамическая регуляция рецепторов» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.