Принципы классификации веществ
Главный критерий, по которому лекарственные препараты, действующие на рецепторы, делят на классы — это внутренняя активность.
- Если вещество связывается с рецептором (имеет сродство, или аффинитет) и способно его активировать, оно называется агонистом.
- Если вещество связывается, но внутренней активности не имеет, оно является антагонистом.
Агонисты (миметики) изменяют конформацию рецептора. Это запускает каскад внутриклеточных биохимических реакций, что в итоге приводит к развитию фармакологического эффекта.
Виды агонистов
Агонисты классифицируют по силе их стимулирующего действия на рецептор:
- Полные агонисты. Имеют максимальную внутреннюю активность и способны вызывать максимально возможный эффект для конкретной системы. Например, ацетилхолин полностью открывает ионные каналы при связывании с никотиновыми рецепторами.
- Частичные агонисты. Их внутренняя активность ниже максимума. Даже если они займут все доступные рецепторы, эффект будет слабее, чем от полного агониста (пример — бупренорфин).
- Обратные (инверсированные) агонисты. Действуют на спонтанно (конститутивно) активные рецепторы, переводя их из активного состояния в неактивное.
Механизмы действия антагонистов
Антагонисты (или блокаторы) имеют аффинитет, но не обладают внутренней активностью. Их задача — занять рецептор и не дать связаться с ним эндогенным лигандам (гормонам, медиаторам) или экзогенным агонистам.
Эффект антагонистов вторичен: они устраняют действие естественного стимулятора, поэтому наблюдаемый эффект часто противоположен действию агониста. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист атропин блокирует его действие, в результате чего частота сердечных сокращений возрастает.
Антагонизм бывает двух основных типов:
- Конкурентный. Вещества борются за одни и те же места связывания. Кто победит, зависит от концентрации и аффинитета. Эффект обратим (преодолим) — если добавить больше агониста, он вытеснит антагонист. Это свойство используется в антидотной терапии (например, физостигмин при отравлении атропином).
- Неконкурентный. Антагонист связывается с другим (аллостерическим) участком рецептора или образует с ним прочную ковалентную связь. Рецептор меняет конформацию и не может реагировать на агонист. Этот вид антагонизма непреодолим: повышение дозы агониста не восстанавливает максимальный эффект.
Особые виды взаимодействия
В фармакологии выделяют вещества со смешанным типом действия — агонисты-антагонисты. Они избирательно взаимодействуют с разными подтипами рецепторов одной системы. Например, буторфанол блокирует $\mu$-опиоидные рецепторы, но стимулирует $\kappa$-опиоидные. Это позволяет снизить побочные эффекты по сравнению с полными агонистами.
Интересно ведут себя и частичные агонисты. Конкурируя с полными агонистами за места связывания, они вытесняют последних. Поскольку собственная активность частичного агониста ниже, суммарный эффект снижается. Таким образом, функционально они могут работать как антагонисты.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие препараты являются примерами неконкурентных антагонистов?
Примером неконкурентного антагониста является кетамин.
- Кетамин — производное фенциклидина, которое выступает как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и применяется для общего обезболивания.
Механизм действия неконкурентных антагонистов заключается в том, что они связываются не с активным центром, а с аллостерическими участками макромолекулы, либо образуют прочные ковалентные связи с рецептором. Это вызывает изменение конформации рецептора, из-за чего он теряет способность взаимодействовать с агонистом. Увеличение концентрации агониста при этом не приводит к полному восстановлению эффекта.
Какие существуют виды антагонизма лекарственных веществ помимо рецепторного?
Помимо рецепторного, выделяют прямой и косвенный функциональный, а также физический и химический виды антагонизма.
- Физический антагонизм — основан на физическом взаимодействии веществ (адсорбции), в результате которого образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция токсинов на активированном угле).
- Химический антагонизм — представляет собой химическую реакцию между веществами с образованием неактивных соединений. Препараты этого типа называются антидотами (например, натрия тиосульфат, протамина сульфат).
Что такое синергизм лекарственных веществ и на какие виды он делится?
Синергизм — это однонаправленное действие препаратов, при котором итоговый фармакологический эффект превышает эффекты каждого компонента по отдельности.
Различают два основных варианта такого взаимодействия:
- Суммирование (аддитивное действие) — эффект комбинации равен простой арифметической сумме эффектов каждого компонента. Возникает, когда вещества действуют на одни и те же субстраты.
- Потенцирование — одно вещество значительно усиливает действие другого, итоговый эффект превышает сумму эффектов отдельных компонентов. Это позволяет снизить дозировки токсичных препаратов.
Какие внутриклеточные каскады реакций запускают агонисты при связывании с G-белок-сопряженными рецепторами?
При связывании агонистов с G-белок-сопряженными рецепторами активируются ферменты, запускающие образование вторичных посредников и фосфорилирование белков.
Основные внутриклеточные каскады:
- Аденилатциклазная система — G-белок активирует аденилатциклазу, которая гидролизует АТФ с образованием цАМФ. Накопление цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие клеточные белки.
- Инозитолтрифосфатная система — G-белок активирует фосфолипазу С, расщепляющую фосфолипиды мембраны на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ). ИТФ открывает кальциевые каналы эндоплазматического ретикулума, а высвобожденный кальций вместе с ДАГ активирует протеинкиназу С.
Также возможно влияние на гуанилатциклазу с образованием цГМФ.
Вопросы с занятий и экзамена
Чем агонист отличается от антагониста?
Оба имеют сродство (аффинитет) к рецептору, но агонист обладает внутренней активностью и стимулирует рецептор, а антагонист лишен внутренней активности и только блокирует рецептор.
Можно ли преодолеть действие неконкурентного антагониста?
Нет, неконкурентный антагонизм непреодолим. Даже бесконечное увеличение дозы агониста не позволит достичь 100% эффекта, так как часть рецепторов выключена из работы.
Почему частичный агонист может действовать как антагонист?
Если частичный агонист вытесняет с рецепторов полный агонист, то общий фармакологический эффект системы снижается, поскольку внутренняя активность частичного агониста меньше.
Что ещё разобрать по теме
- Графический анализ зависимости «доза — эффект»
- Примеры использования конкурентного антагонизма в антидотной терапии
- Особенности действия обратных агонистов
- Фармакологический профиль препаратов агонистов-антагонистов
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Агонисты и антагонисты рецепторов» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.