Причины и механизмы возникновения
Мутации возникают, когда изменения первичной структуры ДНК остаются незамеченными и нерепарированными клеточными системами. Среди главных причин выделяют ошибки в работе ДНК-полимераз в процессе репликации, сбои систем репарации, а также влияние агрессивной внешней среды (например, радиации) и внутренних химических мутагенов.
Химические мутагены могут действовать по-разному:
- Алкилирующие агенты. Присоединяют алкильную группу к N7 пуринового кольца гуанина. Это меняет его способность к ионизации: при последующем копировании ДНК напротив такого измененного гуанина встает тимин (вместо нормального цитозина). В итоге в следующем поколении клеток пара G—C навсегда заменяется на A—T.
- Интеркалирующие агенты. Это вещества, которые физически встраиваются (интеркалируют) между азотистыми основаниями спирали ДНК, нарушая ее геометрию и препятствуя нормальной репликации.
Классификация точечных мутаций (замены)
Наиболее изученным и распространенным типом повреждений являются точечные мутации. Самая частая их разновидность — замена одного нуклеотида на другой. В зависимости от того, как это изменение отражается на кодируемом белке, выделяют три типа мутаций.
| Тип замены | Изменение в мРНК | Влияние на структуру белка |
|---|---|---|
| Молчащая | Смысл кодона сохранен (синонимичная замена) | Отсутствует. Белок остается нормальным благодаря вырожденности генетического кода. |
| Миссенс | Изменение смысла кодона | Происходит замена одной аминокислоты на другую, что может нарушить функцию белка. |
| Нонсенс | Образование преждевременного стоп-кодона | Синтез обрывается, образуется функционально неактивная, укороченная молекула. |
Сдвиг рамки считывания
Помимо замен, к точечным дефектам относятся вставки (инсерции) и делеции (выпадения). Масштаб их последствий зависит от количества затронутых нуклеотидов:
- Без сдвига рамки считывания. Возникает, если добавляется или выпадает количество нуклеотидов, кратное трем (например, целый триплет). Смысл остальных кодонов не меняется. Белок будет просто удлинен или укорочен на соответствующее число аминокислот, но сохранит свою основу.
- Со сдвигом рамки считывания (frameshift mutation). Происходит при выпадении или вставке числа нуклеотидов, не кратного трем. Это фатальное изменение: вся информация после точки мутации считывается рибосомой неправильно. В результате синтезируется пептид со случайной последовательностью аминокислот. Часто такой сдвиг приводит к случайному формированию стоп-кодона вскоре после места мутации, из-за чего полноразмерный белок не образуется.
Влияние на организм и эволюцию
Мутации могут затрагивать не только кодирующие области, но и регуляторные элементы. Например, дефекты в области CpG-островков промоторов приводят к снижению или полному отсутствию экспрессии гена, даже если кодирующая часть не повреждена.
Клинические последствия сильно зависят от типа клеток:
- Мутации в половых клетках передаются по наследству и становятся причиной наследственных болезней у потомства, вызывая структурные и функциональные изменения белков.
- Мутации в соматических клетках не наследуются, но провоцируют функциональные нарушения (метаболические, морфологические) у самого организма-носителя.
В то же время, генетическая изменчивость является двигателем эволюции (филогенеза). Процессы амплификации генов, независимые мутации в их копиях (дивергенция) и рекомбинации участков хромосом при мейозе (кроссинговер) приводят к появлению новых свойств и семейств родственных белков.
Коротко: ответы на вопросы по теме
На какие группы делятся химические мутагены по механизму действия?
Химические мутагены классифицируются на несколько групп в зависимости от молекулярного механизма воздействия на ДНК.
- Алкилирующие агенты — присоединяют алкильную группу к азотистым основаниям (например, к N7 гуанина), изменяя характер их связывания.
- Аналоги азотистых оснований — встраиваются в цепь ДНК вместо нормальных нуклеотидов и подвергаются таутомерным превращениям, индуцируя транзиции.
- Дезаминирующие агенты — вызывают удаление аминогруппы у оснований, меняя их способность к комплементарному спариванию.
- Интеркалирующие агенты — внедряются между соседними основаниями в молекуле ДНК, увеличивая расстояние между ними и вызывая сдвиг рамки считывания при репликации.
Какие эндогенные факторы приводят к повреждениям первичной структуры ДНК?
К повреждениям первичной структуры ДНК и возникновению мутаций, согласно источникам, могут приводить: • ошибки в работе ДНК-полимераз; • ошибки или сбои ДНК-репарирующих систем; • самопроизвольное гидролитическое отщепление пуриновых или пиримидиновых оснований; • спонтанное дезаминирование оснований: цитозин → урацил, аденин → гипоксантин, гуанин → ксантин; • ацетальдегид как токсический продукт метаболизма этанола: образует аддукты с белками и ДНК.
Какие существуют основные механизмы репарации повреждений ДНК?
Основные механизмы репарации, указанные в источниках: • эксцизионная репарация оснований (BER): ДНК-гликозилаза удаляет повреждённое основание, АП-эндонуклеаза разрезает остов, ДНК-полимераза β застраивает брешь, ДНК-лигаза сшивает разрыв; • эксцизионная репарация нуклеотидов при пиримидиновых димерах: узнавание деформации, надрезы УФ-эндонуклеазой, удаление фрагмента, ресинтез ДНК-полимеразой, лигирование; • репарация при потере азотистых оснований с участием ДНК-инсертазы: фермент присоединяет недостающее основание к дезоксирибозе по правилу комплементарности; • прямая репарация для некоторых повреждений, например O6-метилгуанина: O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза переносит метильную группу с ДНК на собственный остаток цистеина, восстанавливая гуанин; • репликативная репарация: исправление ошибок спаривания нуклеотидов (мисмэтчей) в ходе репликации; • пострепликативная репарация: рекомбинация между дочерними молекулами ДНК и заполнение брешей; • SOS-система: индуцируемые ферменты при множественных повреждениях, которые могут быть источником мутаций.
Какие наследственные заболевания связаны с нарушением систем репарации ДНК?
С потерей или наследственным дефектом генов репарации ассоциированы заболевания, часто ведущие к злокачественной трансформации клеток.
- Пигментная ксеродерма (Xeroderma pigmentosum) — дефект ферментов эксцизионной репарации, из-за которого не удаляются тиминовые димеры.
- Атаксия-телеангиэктазия — дефект киназы ATM, ответственной за репарацию разрывов ДНК.
- Синдром Ниймегена — дефект гена NBS1, также ответственного за восстановление разрывов ДНК.
- Другие патологии: Неполипозный рак толстой кишки, Синдром Блума и Анемия Фанкони.
Чтобы легко запомнить виды замен: Миссенс — Меняет смысл (другая аминокислота), Нонсенс — Нет смысла (возник стоп-кодон), Молчащая — Молчит (не проявляется в белке).
Вопросы с занятий и экзамена
Что будет, если произойдет делеция одного нуклеотида?
Произойдет сдвиг рамки считывания. Все кодоны, расположенные после выпавшего нуклеотида, будут считываться со смещением, что приведет к синтезу белка с полностью случайной последовательностью аминокислот или к преждевременной остановке трансляции.
Обязательно ли мутация передается по наследству?
Нет. По наследству передаются только те повреждения ДНК, которые возникли в половых клетках. Если мутация произошла в соматической (телесной) клетке, она повлияет только на сам организм, но не на его потомков.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм действия алкилирующих и интеркалирующих мутагенов
- Свойства генетического кода (вырожденность)
- Работа репарирующих систем ДНК
- Рекомбинация и кроссинговер при мейозе
- Регуляторные мутации и CpG-островки
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Мутации ДНК» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Матричные биосинтезы»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.