Молекулярная природа и аллельные варианты
В основе явления лежат аллельные варианты генов. Это такие формы гена, которые занимают строго гомологичные локусы в хромосомах. Главная особенность аллельных вариантов заключается в том, что они кодируют белки, обладающие очень близкой пространственной структурой и выполняющие аналогичные функции. По сути, такие белки представляют собой полиморфные разновидности одного белка.
На молекулярном уровне полиморфизм представляет собой небольшие отклонения в нуклеотидной последовательности ДНК. Важно отметить, что такие мутации абсолютно совместимы с нормальным функционированием и развитием организма на всех этапах онтогенеза.
Виды генетического полиморфизма
Изменения в генетическом материале могут затрагивать как кодирующие участки (экзоны), так и некодирующие области (интроны). Выделяют два основных вида таких изменений:
- Качественный полиморфизм — обусловлен точечной заменой нуклеотидов в цепи ДНК.
- Количественный полиморфизм — связан с варьированием числа нуклеотидных повторов, которые могут иметь совершенно различную протяженность.
Биохимическая индивидуальность и вариабельность
Генетический полиморфизм служит фундаментальной основой для формирования этнических и индивидуальных различий геномов. Масштабы этого явления кардинально различаются на уровне одного человека и целой группы:
- У отдельного индивидуума генетическая вариабельность жестко ограничена: для любого белка может присутствовать максимум два различных варианта.
- В человеческой популяции число таких вариантов может быть поистине огромным. Классический пример — гемоглобин HbA, для которого описано более 600 генетически различающихся групп.
Именно потому, что полиморфизм белков настолько велик, формируется биохимическая индивидуальность личности. Геномы всех людей на планете уникальны и имеют свои специфические отличия. Единственным исключением из этого правила являются однояйцевые близнецы, чьи геномы полностью идентичны.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие методы используются для выявления генетического полиморфизма в лаборатории?
Для выявления генетического полиморфизма в лабораторной практике применяются современные молекулярно-генетические технологии анализа ДНК. Основными инструментами служат:
- Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — позволяет непосредственно определять гены и многократно амплифицировать специфические участки.
- Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) — анализ изменения размеров фрагментов ДНК после обработки эндонуклеазами рестрикции.
- Секвенирование — прямое определение нуклеотидной последовательности генов.
- Аллель-специфические пробы — выявление мутаций с использованием молекулярных зондов.
- Прямая детекция — непосредственное обнаружение мутантных генов.
Приведите примеры мультифакториальных заболеваний, ассоциированных с генетическим полиморфизмом.
Генетический полиморфизм указан в источниках как один из компонентов генетической предрасположенности при ряде мультифакториальных заболеваний и групп заболеваний. Примеры:
- Болезнь Крона — точная этиология не установлена; заболевание мультифакториальное, описано около 100 ассоциированных генетических полиморфизмов.
- Гипертоническая болезнь — мультифакториальное заболевание с полигенным наследственным предрасположением; наследуются полиморфизмы генов, определяющих активность РААС, симпатическую реактивность, транспорт натрия в почках, функцию эндотелия и структуру сосудистой стенки.
- Аутоиммунные заболевания — рассматриваются как мультифакторные; генетическая предрасположенность связана с определенными антигенами HLA и полиморфизмом генов цитокинов.
- Ревматоидный артрит — GWAS выявил более 100 однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с риском развития и прогрессирования РА; главный генетический фактор риска — носительство HLA-DR01/04.
Какова роль генетического полиморфизма ферментов в фармакокинетике лекарств?
Генетический полиморфизм ферментов метаболизма лекарств, особенно цитохромов P450, приводит к различиям аминокислотных последовательностей, изменению специфики/активности фермента и индивидуальной реакции на лекарства.
Для CYP2D6 в источниках описана выраженная межиндивидуальная вариабельность метаболизма небиволола; метопролол также метаболизируется CYP2D6, и скорость его метаболизма индивидуальна.
| Тип метаболизма | Подтвержденные фармакокинетические и клинические особенности |
|---|---|
| Быстрые метаболизаторы | Высокая активность фермента; для небиволола — интенсивный пресистемный метаболизм, низкая биодоступность (~12%), T1/2 около 10 часов. |
| Медленные метаболизаторы | Для небиволола — биодоступность практически полная (~96%), T1/2 30–50 часов, кардиоселективность существенно ниже. Для метопролола у медленных метаболизаторов риск побочных эффектов выше примерно в 5 раз. |
Также в источниках указано, что варианты гена DPYD ассоциированы с токсичностью аналогов пиримидина (5-фторурацил, капецитабин), а полиморфизм UGT1A1 — с токсичностью препаратов класса иринотекана.
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое аллельные варианты белков?
Это полиморфные разновидности одного и того же белка. Они кодируются генами, которые занимают строго гомологичные локусы в хромосомах.
В чем разница между качественным и количественным полиморфизмом?
Качественный полиморфизм возникает из-за замены отдельных нуклеотидов в последовательности ДНК. Количественный же проявляется в варьировании числа нуклеотидных повторов различной длины.
У кого из людей полностью совпадают геномы?
Из-за колоссального генетического полиморфизма геномы всех людей различны и уникальны. Исключение составляют только однояйцевые близнецы.
Что ещё разобрать по теме
- Мутационный процесс как основа этнических и индивидуальных различий
- Экзонные и интронные последовательности ДНК при полиморфизме
- Роль полиморфизма в нормальном онтогенезе человека
- Множественность вариантов гемоглобина HbA в популяции
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Генетический полиморфизм» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Матричные биосинтезы»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.