Биотехнологии и медикаментозная иммунотерапия
Современная иммунология активно использует передовые биотехнологические разработки. В арсенале врачей сегодня присутствуют моноклональные антитела, рекомбинантные цитокины, молекулы, синтезированные методами генной инженерии, а также клонированные клетки.
Потребность в медикаментозном вмешательстве диктуется характером иммунологических нарушений:
- Иммуностимуляция требуется пациентам, страдающим от различных форм иммунодефицитов.
- Иммуносупрессия (искусственное подавление защитных сил) жизненно необходима при состояниях, связанных с гиперчувствительностью, а также для предотвращения отторжения при аллотрансплантации органов и тканей.
Классификация иммуномодуляторов
Согласно модифицированной схеме Б.В. Пинегина, все иммуномодуляторы делятся на две масштабные группы.
I. Препараты на основе природных факторов:
- Происходящие из организма человека и высших позвоночных:
- Препараты иммуноглобулинов.
- Пептидные средства (пептиды тимуса, их аналоги, а также пептиды иной природы).
- Цитокины и их рецепторы (включая интерфероны, интерлейкины и растворимые формы рецепторов).
- Бактериального происхождения:
- Средства на основе компонентов клеточной стенки бактерий.
- Препараты на базе нуклеиновых кислот.
- Иные агенты микробного происхождения.
II. Синтетические препараты: К этой группе относят циклические соединения, полиэлектролиты, синтетические аналоги природных иммуномодуляторов и ряд других искусственно созданных веществ.
Особенности препаратов иммуноглобулинов
Основой для производства препаратов иммуноглобулинов служит пул сывороток, собранных от огромного числа доноров — не менее 5000 человек. Это гарантирует наличие в конечном продукте широчайшего спектра естественных антител к большинству известных патогенов.
Существуют два основных подхода к их получению:
- Исторический метод: спиртовое осаждение по Кону, в результате которого выделяется II фракция.
- Современный метод: сложная усовершенствованная процедура очистки для внутривенных форм. Иногда в технологический процесс включают частичное протеолитическое расщепление молекул.
Требования к безопасности внутривенных форм крайне строги: в них должны полностью отсутствовать молекулярные агрегаты. Попадание таких комплексов в кровоток может спровоцировать активацию системы комплемента, запустить внутрисосудистое свертывание крови и привести к тяжелейшим осложнениям.
Препараты используются для повышения сопротивляемости инфекциям (особенно на фоне иммунодефицитов) и обладают регуляторной активностью, которую, однако, сложно точно спрогнозировать. Если требуется точечная защита от конкретного возбудителя, применяют специализированные формы, обогащенные соответствующими антителами.
Пептидные иммуномодуляторы: препараты тимуса
Исторически врачи пытались лечить иммунодефициты путем пересадки тимуса, однако по мере восстановления популяции Т-лимфоцитов неизбежно наступало отторжение трансплантата. Это стимулировало поиск альтернатив — экстрактов и пептидных препаратов.
Первопроходцем стал А. Гольдштейн, создавший в 1960-х годах первый препарат — Фракцию V тимозина теленка. Позже в СССР были разработаны комплексные средства:
- Тималин (создатели В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон) — производится методом уксуснокислой экстракции.
- Тимозин (создатель В.Я. Арион) — синтезируется по модифицированной технологии получения тимозина V.
Синтетические аналоги пептидов тимуса
Химический синтез позволил воссоздать структуру гормонов тимуса и их активных фрагментов. Среди них выделяются:
- Тимоген: дипептид L-Glu-L-Trp (альфа-глутамил-триптофан), впервые найденный в экстракте вилочковой железы.
- Тимодепрессин: димер D-изомеров тех же аминокислот (гамма-глутамил-триптофан).
- Бестим: димер D-Glu и L-Trp, связанных через γ-связь, что кардинально повышает его биологическую активность.
- Неоген: тример, где к L-димеру (аналогу тимогена) на N-конец присоединен остаток лейцина.
- Имунофан: сложный пептид (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин), разработанный В.В. Лебедевым на базе тимопентина (фрагмент 32–36 тимопоэтинов). В нем изменен порядок двух аминокислот и добавлен концевой аргинин.
Механизм действия пептидов
Несмотря на общность действия натуральных и синтетических препаратов тимуса, четких границ в показаниях к их применению нет.
Их точный механизм до сих пор не установлен. Экспериментально доказано, что они стимулируют выработку Th1-цитокинов (в том числе IL-2 и IFNγ). Существует неподтвержденная гипотеза, что пептиды способствуют «дозреванию» Т-лимфоцитов на периферии. Важно отметить, что их эффекты не являются строго специфичными исключительно для Т-клеток. Главное показание к назначению таких средств — слабовыраженные иммунодефициты, поскольку полностью взять на себя функцию тимуса и обеспечить дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов они не способны.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие конкретно торговые препараты входят в группу иммуномодуляторов на основе компонентов клеточной стенки бактерий?
В группу иммуномодуляторов на основе компонентов клеточной стенки бактерий входит отечественный препарат Ликопид. Исторически первыми природными иммуномодуляторами были компоненты клеток микроорганизмов (эндотоксины), но их применение ограничивалось высокой токсичностью.
- Ликопид — глюкозаминилмурамилдипептид, созданный на основе модификации природных пептидогликанов клеточной стенки микроорганизмов.
К ранним бактериальным препаратам также относились Продигиозан и вакцины на основе Mycobacterium tuberculosis и Corynebacterium parvum.
Какие существуют клинические показания к назначению внутривенных иммуноглобулинов?
Клинические показания к назначению внутривенных иммуноглобулинов, приведённые в источниках, включают:
- Первичные иммунодефициты — в качестве базовой заместительной терапии.
- Ревматические заболевания и системная красная волчанка — при тяжёлом поражении ЦНС, тяжёлых цитопениях, антифосфолипидном синдроме, резистентности к стандартной терапии, а также при присоединении инфекции.
- Миастения — при серопозитивной форме и рефрактерном течении.
- Приобретённая чистая красноклеточная аплазия, ассоциированная с парвовирусом B19 — препарат выбора; рекомендована суммарная курсовая доза 2 г/кг.
- Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов — при сочетании показаний, включая уровень IgG менее 5 г/л.
- Инфекционные осложнения — при неэффективности антибиотикотерапии или у пациентов с исходным иммунодефицитом.
- Синдром Кавасаки — в первые 10 дней от начала заболевания для снижения риска аневризм коронарных артерий.
Какие побочные эффекты и осложнения могут возникать при терапии препаратами иммуноглобулинов?
При терапии препаратами иммуноглобулинов могут возникать тяжёлые осложнения, связанные с наличием в препарате молекулярных агрегатов. Агрегаты способны вызвать:
- активацию системы комплемента;
- внутрисосудистое свёртывание крови;
- другие тяжёлые осложнения.
Поэтому в препаратах иммуноглобулинов для внутривенного введения молекулярные агрегаты должны полностью отсутствовать.
Какие классы антител (IgG, IgA, IgM) и в каком соотношении входят в состав стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения?
Стандартные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения содержат преимущественно антитела класса IgG. Точное соотношение IgG, IgA и IgM в источниках не приводится.
- Стандартные препараты (Интраглобин, Октагам, Сандоглобулин) — содержат преимущественно IgG.
- Обогащённые препараты (Пентаглобин) — помимо IgG, включают IgM и IgA.
- Специфические препараты направлены против конкретного возбудителя.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему внутривенные препараты иммуноглобулинов должны быть очищены от молекулярных агрегатов?
Наличие агрегатов крайне опасно, так как они способны неконтролируемо активировать систему комплемента и запустить процесс внутрисосудистого свертывания крови, что ведет к тяжелым осложнениям.
Могут ли препараты тимуса полностью заменить сам орган при его отсутствии?
Нет, это одна из неоправдавшихся надежд иммунологии. Пептидные препараты не способны обеспечить полноценную дифференцировку Т-лимфоцитов из клеток-предшественников.
В чем главное химическое отличие препарата Бестим от Тимогена?
В отличие от Тимогена (L-изомеры), Бестим представляет собой димер из D-глутамина и L-триптофана, соединенных через особую γ-связь, что существенно повышает его активность.
Что ещё разобрать по теме
- Моноклональные антитела в современной иммунотерапии
- Рекомбинантные цитокины: виды и применение
- Бактериальные иммуномодуляторы
- Механизмы отторжения при аллотрансплантации
- Иммуностимуляция при различных типах иммунодефицитов
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Препараты иммуноглобулинов» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.