Изофермент CYP2C9
В клинической фармакологии изофермент CYP2C9 занимает особое место благодаря тому, что он обеспечивает метаболизм целого ряда жизненно важных препаратов. Взаимодействующие с ним молекулы делятся на три основные группы в зависимости от характера их влияния на фермент или зависимости от него.
В первую очередь необходимо выделить субстраты — те лекарственные вещества, структурное преобразование которых происходит непосредственно под действием данного изофермента. В эту обширную категорию входят нестероидные противовоспалительные препараты, классическим представителем которых является ибупрофен (Ibuprophenum). Также данный фермент активно метаболизирует противоэпилептические средства, такие как фенитоин. Важную роль он играет в биотрансформации гипогликемических препаратов (например, толбутамида) и непрямых антикоагулянтов, среди которых выделяется варфарин.
Скорость работы фермента не является постоянной величиной. Существуют индукторы, которые способны стимулировать и значительно ускорять ферментативную активность. Согласно фармакологическим характеристикам, мощными индукторами для этой системы выступают рифампицин и фенобарбитал.
С другой стороны, существуют ингибиторы — химические соединения, которые замедляют или полностью блокируют работу изофермента. В случае с данной ферментативной системой к ингибиторам относятся такие лекарственные средства, как диклофенак, различные препараты из группы сульфаниламидов, а также циметидин.
Изофермент CYP2C19
Следующим ключевым компонентом метаболической системы является изофермент CYP2C19. Как и предыдущий фермент, он обладает строгой специфичностью по отношению к определенным химическим структурам и группам препаратов.
Список субстратов для этого изофермента весьма разнообразен. В него включены препараты из группы бензодиазепинов, в частности транквилизатор диазепам. Кроме того, фермент отвечает за метаболизм некоторых нестероидных противовоспалительных средств (напроксен) и кардиологических препаратов из группы бета-блокаторов (пропранолол). Гастроэнтерологические препараты, такие как ингибиторы протонной помпы (омепразол), и антиагрегантные средства (клопидогрел) также подвергаются биотрансформации именно этим путем.
Если рассматривать индукторы данного изофермента, то они полностью идентичны тем, что воздействуют на CYP2C9: рифампицин и фенобарбитал значительно повышают метаболическую активность системы, заставляя фермент работать быстрее.
В группу ингибиторов входят антидепрессант флуоксетин и ингибитор протонной помпы омепразол. Интересной особенностью омепразола является эффект аутоингибирования: этот препарат выступает одновременно и субстратом, и ингибитором, то есть он самостоятельно подавляет активность фермента, который осуществляет его же метаболизм.
Клиническое значение полиморфизма (на примере клопидогрела)
Для понимания клинической значимости системы цитохрома Р-450 крайне важно рассмотреть явление генетического полиморфизма. Наиболее ярко и наглядно этот феномен демонстрирует клопидогрел — широко применяемое антитромботическое средство.
Главная особенность этого препарата заключается в том, что он представляет собой пролекарство. Исходная молекула фармакологически неактивна. Чтобы препарат начал препятствовать тромбообразованию, он должен пройти этап обязательной метаболической активации в организме пациента. За этот критически важный процесс отвечает именно изофермент CYP2C19.
Полиморфизм генов, кодирующих данный фермент, приводит к тому, что у разных пациентов скорость метаболизма кардинально отличается. На практике врачи сталкиваются с двумя основными вариантами отклонений:
- Снижение или полная потеря активности CYP2C19. При таком сценарии нарушается процесс нормальной активации пролекарства. В результате в системный кровоток поступает недостаточное количество активного вещества, что ведет к резкому снижению ожидаемого терапевтического (антитромботического) эффекта.
- Повышение активности CYP2C19. В этом случае происходит избыточная, патологически быстрая активация введенного препарата. Из-за слишком высокой концентрации активного вещества в крови у пациента многократно возрастает риск развития тяжелых кровотечений.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие нестероидные противовоспалительные препараты метаболизируются системой цитохрома Р-450?
Системой цитохрома Р-450 метаболизируются следующие нестероидные противовоспалительные препараты, выступающие субстратами для различных изоферментов:
- Ибупрофен (Ibuprophenum) — метаболизируется с участием изофермента CYP2C9.
- Напроксен — является субстратом для изофермента CYP2C19.
Также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, индукция изофермента CYP2E1 приводит к повышенной чувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам.
Какие препараты являются субстратами изофермента CYP3A4?
Субстратами изофермента CYP3A4 являются:
- Кардиологические препараты — амиодарон, верапамил, дилтиазем, нифедипин (Nifedipinum), лозартан, лидокаин, хинидин.
- Статины — ловастатин.
- Гормональные средства — глюкокортикоиды, тестостерон, прогестерон, этинилэстрадиол.
- Психотропные средства — диазепам, мидазолам.
- Антибиотики и противогрибковые средства — макролиды, кетоконазол.
- Иммуносупрессоры — циклоспорин (Cyclosporinum).
- Другие препараты — варфарин, кокаин, силденафил, ритонавир.
- Противоопухолевые препараты — гефитиниб и эрлотиниб.
- Антигистаминные препараты 2-го поколения.
Какие препараты метаболизируются изоферментом CYP2D6?
Изоферментом CYP2D6 метаболизируется широкий спектр психотропных и других лекарственных средств. К основным субстратам данного изофермента относятся:
- Опиоиды — Кодеин (Codeinum).
- Психотропные препараты — Галоперидол, Клозапин, Трициклические антидепрессанты.
- Кардиологические препараты — Метопролол, Тимолол.
- Ингибиторы протонной помпы — Омепразол.
Особенностью этого изофермента является отсутствие известных индукторов.
Какие существуют ингибиторы изофермента CYP3A4?
Существует множество лекарственных и пищевых ингибиторов изофермента CYP3A4. К основным ингибиторам относятся:
- Противогрибковые средства (азолы) — Кетоконазол, Итраконазол, Метронидазол.
- Антибиотики — Макролиды (Эритромицин, Кларитромицин), Ципрофлоксацин.
- Кардиологические препараты — Верапамил, Дилтиазем, Хинидин.
- Противовирусные средства — Ингибиторы протеаз (наиболее сильное ингибирование вызывает Ритонавир).
- Другие препараты — Циметидин.
- Пищевые ингибиторы — Фуранокумарины (дигидроксибергамоттин и др.), содержащиеся в соке грейпфрута, лайме и помело.
Для запоминания общих индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 (Рифампицин и Фенобарбитал) используйте простую ассоциацию: «Реактивные Ферменты» — Рифампицин и Фенобарбитал ускоряют (индуцируют) работу цитохромов.
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое эффект аутоингибирования на примере изоферментов?
Аутоингибирование — это процесс, при котором препарат подавляет работу фермента, который его же и метаболизирует. Классический пример — омепразол, являющийся одновременно субстратом и ингибитором для CYP2C19.
Почему генетический полиморфизм так опасен при приеме клопидогрела?
Клопидогрел — это пролекарство, требующее активации изоферментом CYP2C19. При сниженной активности фермента препарат не работает и не защищает от тромбов, а при повышенной активности — чрезмерно активируется, создавая угрозу кровотечений.
Какие препараты выступают универсальными индукторами для CYP2C9 и CYP2C19?
Мощными общими индукторами, ускоряющими работу обоих рассмотренных изоферментов, являются противотуберкулезный антибиотик рифампицин и противоэпилептическое средство фенобарбитал.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы лекарственного взаимодействия варфарина и индукторов изофермента CYP2C9.
- Особенности фармакокинетики диазепама на фоне применения ингибиторов CYP2C19.
- Клинические последствия одновременного приема омепразола и клопидогрела.
- Влияние сульфаниламидных препаратов на метаболизм гипогликемического средства толбутамида через систему CYP2C9.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Система цитохрома Р-450» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.