Общие факторы и влияние пола
Активность ферментов биотрансформации и итоговая скорость метаболизма зависят от множества эндогенных и экзогенных причин. К базовым факторам относят пол и возраст больного, его физиологическое и патологическое состояние, особенности диеты (компоненты пищи), влияние внешней среды, а также лекарственные взаимодействия при одновременном приеме нескольких препаратов.
Среди физиологических особенностей наиболее ярко выделяются гендерные различия. Они обусловлены тем, что мужские половые гормоны — андрогены — выступают естественными стимуляторами синтеза микросомальных ферментов печени. Следствием этого является то, что у мужчин активность данных ферментов физиологически выше, чем у женщин.
Практическое значение этого факта заключается в ускоренном метаболизме целого ряда веществ в мужском организме. В частности, это касается:
- этилового спирта (Spiritus aethylicus);
- препаратов из группы бензодиазепинов;
- салицилатов;
- экзогенных эстрогенов.
Роль сопутствующих патологий
Различные заболевания способны кардинально изменить скорость биотрансформации. Наиболее выраженно этот фактор проявляется при поражениях органов, отвечающих за метаболизм и гемодинамику.
- Болезни печени (например, гепатиты и цирроз). При разрушении ткани печени закономерно снижается активность микросомальных ферментов. В результате процессы биотрансформации замедляются, что приводит к усилению и значительному удлинению фармакологического эффекта принимаемых лекарств.
- Сердечно-сосудистая недостаточность. Из-за слабости сердечной мышцы снижается скорость кровотока в печени. Это критически важно для препаратов с высоким печеночным клиренсом (например, морфин или лидокаин — Lidocainum). При сердечной недостаточности их метаболизм замедляется, что создает угрозу токсических эффектов даже при использовании стандартных терапевтических дозировок.
- Дисфункция щитовидной железы. При гипертиреозе метаболизм лекарственных веществ заметно повышается, а при гипотиреозе, соответственно, снижается.
Влияние генетики на биотрансформацию
Важнейший фактор, определяющий индивидуальную реакцию на фармакотерапию — это генетический полиморфизм. Под этим термином понимают наличие наследственных мутаций в генах, которые кодируют синтез ферментов биотрансформации. Именно генетика обуславливает огромные межиндивидуальные различия в скорости и эффективности метаболизма.
В зависимости от генетически детерминированной активности ферментов всю человеческую популяцию делят на три большие группы: быстрые, нормальные и медленные метаболизаторы. Клинический эффект напрямую зависит от этой активности:
- Повышенная активность ферментов: приводит к ускоренной биотрансформации. Концентрация препарата в плазме падает, что вызывает ослабление терапевтического действия.
- Сниженная активность (недостаточность): биотрансформация замедляется. Вещество начинает накапливаться в организме, что ведет к усилению действия вплоть до развития токсических эффектов.
Классическим примером влияния фармакогенетики является процесс ацетилирования. Существуют «быстрые» и «медленные ацетиляторы». Если пациенту со сниженной активностью ферментов (медленному ацетилятору) назначить стандартную дозу изониазида, его концентрация в плазме крови окажется в 4–6 раз выше, чем у быстрых метаболизаторов. Это создает прямой риск развития тяжелых токсических эффектов из-за избыточного накопления препарата.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие препараты имеют высокий печеночный клиренс?
Высокий печеночный клиренс указан для препаратов, метаболизируемых преимущественно в печени. В источниках к ним относятся морфин и лидокаин при снижении скорости кровотока в печени, а также липофильные β-адреноблокаторы: пропранолол, метопролол и карведилол.
Какие изоферменты цитохрома P450 наиболее подвержены генетическому полиморфизму?
Источники подтверждают генетический полиморфизм следующих изоферментов цитохрома P450:
- CYP2D6 — его активность генетически детерминирована и влияет на метаболизм метопролола, небиволола и карведилола.
- CYP2C19 — его полиморфизм влияет на биоактивацию клопидогрела.
Какие компоненты пищи могут ингибировать микросомальные ферменты печени?
Из компонентов пищи ингибировать ферменты биотрансформации способен грейпфрутовый сок. Содержащиеся в нем фуранокумарины преимущественно в стенке кишечника ингибируют CYP3A4, повышая биодоступность и концентрацию многих лекарственных веществ и риск токсичности. Употребление грейпфрутового сока противопоказано при приеме астемизола и терфенадина.
Какие возрастные особенности влияют на биотрансформацию лекарств у новорожденных?
У новорожденных биотрансформация лекарств замедлена из-за незрелости ферментных систем. В первые 2–4 недели жизни активность большинства ферментов, особенно реакций конъюгации, низкая; нормализация активности происходит к 1–6 месяцам. Это повышает риск токсичности и кумуляции препаратов. Примером является хлорамфеникол, применение которого в первые недели жизни противопоказано из-за накопления токсичного метаболита при недостаточности процессов конъюгации.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему при сердечной недостаточности высок риск передозировки лидокаином?
Из-за падения насосной функции сердца снижается скорость кровотока в печени. Лидокаин имеет высокий печеночный клиренс, поэтому он не успевает разрушаться и накапливается в организме, вызывая токсические эффекты.
Как заболевания щитовидной железы влияют на метаболизм лекарств?
Гормоны щитовидной железы регулируют общий обмен веществ. При гипертиреозе скорость распада лекарственных веществ возрастает, а при гипотиреозе — снижается.
Что происходит при генетически обусловленной высокой активности ферментов?
Лекарство подвергается ускоренной биотрансформации. Из-за этого его концентрация в плазме быстро падает, а терапевтическое действие сильно ослабевает.
Что ещё разобрать по теме
- Влияние возраста пациента на биотрансформацию (особенности фармакокинетики у детей и пожилых).
- Клинические примеры генетического полиморфизма (дополнительные препараты).
- Генетическая недостаточность ферментов (энзимопатии) и классификация патологических реакций.
- Влияние факторов внешней среды и компонентов пищи (диета) на работу печени.
- Лекарственные взаимодействия: индукция и ингибирование ферментов при одновременном приеме препаратов.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Факторы, влияющие на метаболизм лекарств» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.