Как происходит распределение
Распределение лекарственного вещества по организму напрямую зависит от его способности преодолевать биологические мембраны и гистогематические барьеры. Главную роль в этом играют физико-химические свойства молекулы:
- Липофильность (способность растворяться в жирах). Липофильные неполярные соединения распределяются наиболее широко, проникая во все водные сектора (внутриклеточную, внеклеточную, трансцеллюлярную жидкости).
- Гидрофильность (растворимость в воде).
На характер распределения также влияют структурные и биохимические особенности самих барьеров в тканях.
Механизмы депонирования
В процессе распределения препараты могут задерживаться и накапливаться — депонироваться. Биохимически это объясняется обратимым связыванием молекул ЛВ с белками (proteinae), фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток.
Выбор «хранилища» зависит от природы вещества:
- Соединительная ткань — накапливает полярные соединения.
- Жировая ткань (textus adiposus) — депо для липофильных веществ (например, средство для наркоза тиопентал натрия).
- Органы-мишени — некоторые препараты концентрируются в определенных органах. Так, хлорохин накапливается в печени (hepar), создавая концентрацию, в тысячу раз превышающую плазменную.
Связывание с белками плазмы
Это основной вид депонирования в сосудистом русле. Препараты образуют обратимые комплексы (за счет водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей) с различными белками-переносчиками:
- Альбумины — связывают слабокислые ЛВ (НПВС, сульфаниламиды).
- $\alpha_1$-кислый гликопротеин — для слабых оснований.
- Специфические белки — транскортин (для глюкокортикоидов), трансферрин (для препаратов железа — Ferrum).
Комплекс «ЛВ–белок» выполняет роль резервуара. Молекула комплекса слишком велика, чтобы пройти через эндотелий сосудов к клеткам-мишеням, поэтому связанная фракция фармакологически неактивна. Действует только свободная молекула. Когда концентрация свободного вещества в плазме падает, комплекс диссоциирует, высвобождая новые порции ЛВ.
Клиническое значение: эффекты и токсичность
Депонирование влияет на фармакодинамику и фармакокинетику препаратов, создавая различные клинические ситуации.
Терапевтическое действие: Избирательное накопление может быть полезным. Йод (Iodum) концентрируется в щитовидной железе (glandula thyroidea) для синтеза гормонов, а фтор (Fluorum) — в костях и зубах.
Пролонгирование и эффект последействия: Вещество из депо медленно выходит в кровь, удлиняя время действия. Например, тиопентал натрия быстро вызывает наркоз (накапливаясь в мозге), а затем перераспределяется в жировую ткань. Его медленное возвращение в кровь обуславливает посленаркозный сон и угнетение ЦНС.
Токсичность: Тетрациклины связываются с кальцием (Calcium) и накапливаются в костях и зубах. Это вызывает нарушения формирования скелета у плода (при внутриутробном развитии) и повреждение зубов у детей, поэтому они противопоказаны беременным и детям до 8 лет.
Взаимодействие лекарств: Связывание с белками часто неспецифично. Если ввести два препарата, претендующих на одни и те же рецепторы белка, препарат с большим сродством вытеснит другой. Это резко повысит долю свободного (активного) вытесненного ЛВ, что чревато интоксикацией. Например, сульфаниламиды (Sulfanilamida) вытесняют антикоагулянт варфарин (Warfarinum), многократно повышая риск массивных кровотечений из-за снижения свертываемости крови.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие существуют основные гистогематические барьеры, через которые проникают лекарственные вещества?
Основные гистогематические барьеры, упомянутые в источниках, включают эндотелиальный барьер и специализированные барьеры.
- Эндотелиальный барьер — стенка сосудов периферических тканей; между эндотелиоцитами имеются крупные промежутки.
- Гематоэнцефалический барьер (barriera haematoencephalica) — барьер сосудов головного мозга, образованный эндотелиоцитами с плотными контактами.
- Гематоплацентарный барьер — селективная транспортная система, разделяющая кровоток матери и плода.
- Гематоофтальмический барьер — ограничивает проникновение гидрофильных полярных веществ в ткани глаза.
- Гематотестикулярный барьер — ограничивает проникновение гидрофильных полярных веществ в половые железы.
- Аэрогематический барьер — барьер легочной ткани.
Какие физико-химические свойства молекулы, помимо липофильности и гидрофильности, определяют ее проницаемость через биологические мембраны?
Помимо липофильности и гидрофильности, проницаемость молекулы через биологические мембраны определяют ее размер и степень ионизации.
- Степень ионизации — определяет способность проникать через мембраны, так как неионизированная форма хорошо проходит через них, а ионизированная — плохо. Этот показатель зависит от константы кислотной диссоциации и pH среды.
- Размер молекулы — крупномолекулярные соединения и крупные комплексы (например, комплекс лекарственного вещества с белком) не могут проходить через мембраны клеток и межклеточные промежутки, так как их размер превышает диаметр пор.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему связанная с белками плазмы фракция ЛВ не оказывает фармакологического действия?
Комплекс ЛВ с белком представляет собой крупную молекулу, которая не способна проникать через межклеточные щели эндотелия и мембраны клеток. Поэтому она не достигает рецепторов и остается неактивной.
Как депонирование влияет на выведение (элиминацию) препарата?
Комплекс «ЛВ–белок» не может проникнуть в гепатоциты для биотрансформации и не фильтруется в почечных клубочках. Это замедляет метаболизм и экскрецию, пролонгируя действие лекарства.
В каком случае вытеснение препарата из связи с белками не имеет клинического значения?
Оно не значимо, если исходный препарат связывается с белками менее чем на 90%, процесс вытеснения идет медленно (организм успевает выводить излишки), или если ткани активно захватывают свободное вещество, выполняя буферную функцию.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы проникновения через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры
- Особенности распределения гидрофильных полярных соединений
- Факторы, влияющие на концентрацию белков плазмы в патологических состояниях
- Математическое моделирование фармакокинетических компартментов
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Распределение и депонирование лекарственных веществ» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.