Путь препарата и эффект первого прохождения
Когда пациент принимает лекарство внутрь (per os), оно всасывается преимущественно в тонком кишечнике (intestinum tenue). Однако оттуда венозная кровь не попадает сразу в общий кровоток. По воротной вене (vena portae) все собранные вещества направляются в печень (hepar). Именно здесь разворачивается эффект первого прохождения через печень.
Попадая в гепатоциты, молекулы подвергаются пресистемной элиминации. Термин «элиминация» объединяет два процесса, снижающих концентрацию активного вещества:
- Биотрансформация: химическое преобразование и инактивация молекул микросомальными ферментами печени.
- Экскреция с желчью: физическое удаление неизмененного вещества или его метаболитов в желчь (bilis), откуда они возвращаются в просвет кишечника (выводятся с калом или участвуют в энтерогепатической циркуляции).
Системный кровоток достигается только теми молекулами, которые успешно преодолели этот барьер. Лишь небольшая часть препаратов может миновать портальную вену, всасываясь альтернативным путем — в лимфатическое русло.
Факторы потери препарата до печени
Лекарство начинает терять активную фракцию еще до встречи с печеночными ферментами. На количество вещества, которое в итоге всосется в венозное русло, влияют агрессивные факторы желудочно-кишечного тракта:
- Разрушение в желудке (gaster). Кислая среда (воздействие соляной кислоты) и протеолитические ферменты (например, пепсин) способны расщепить лекарственную форму и само активное вещество до начала абсорбции.
- Неполное всасывание. Характерно для гидрофильных полярных соединений, которые с трудом проникают через клеточные мембраны.
- Метаболизм в кишечной стенке. Энтероциты могут изменять структуру препарата. Яркий пример — Levodopa, которая частично превращается в дофамин под действием фермента дофа-декарбоксилазы еще внутри стенки кишки.
- Активный транспорт (эффлюкс). Транспортный белок Р-гликопротеин буквально «выбрасывает» захваченные молекулы лекарства из энтероцитов обратно в просвет кишечника, препятствуя их поступлению в кровь.
Биодоступность и выбор дозы
Биодоступность выражается в процентах и указывает, какая часть от исходной дозы добралась до системного кровотока без изменений. В фармакокинетике принято считать, что существует прямая корреляция между концентрацией вещества в системном русле и его количеством в тканях-мишенях.
При внутривенном введении биодоступность условно равна 100%, так как минуются все тканевые барьеры. При пероральном приеме этот показатель почти всегда ниже из-за пресистемной элиминации, поэтому в справочниках обычно приводят данные именно для пути per os.
Клиническое значение эффекта первого прохождения огромно: препараты с высокой степенью элиминации в печени имеют низкую биодоступность. Это требует значительной корректировки доз. Классический пример — нитроглицерин. При прохождении через печень разрушается свыше 90% этого вещества. Чтобы достичь одинакового терапевтического эффекта, сублингвальная доза (под язык — минуя печень, sublinguim) составляет всего 0,5 мг, а пероральная — 6,4 мг.
Фармацевтические аспекты: от высвобождения до дженериков
Биодоступность зависит не только от физиологии, но и от полноты высвобождения действующего вещества из таблетки или капсулы. Даже если два препарата имеют абсолютно одинаковое активное вещество, дозировку, лекарственную форму и путь введения (то есть являются фармацевтически эквивалентными), они могут по-разному вести себя в организме из-за различий в технологии производства и составе вспомогательных компонентов.
Чтобы копия оригинального лекарства (дженерик) была признана терапевтически равноценной, она должна доказать свою биоэквивалентность (bioaequivalentia). Это означает, что дженерик и оригинал обеспечивают:
- Одинаковую биодоступность (в кровоток попадает равное количество вещества);
- Одинаковую скорость достижения максимальной концентрации ($C_{max}$) в плазме крови.
Коротко: ответы на вопросы по теме
С помощью каких механизмов гидрофильные полярные соединения всасываются через клеточные мембраны ЖКТ?
Гидрофильные полярные соединения всасываются из кишечника затруднённо из-за плотных контактов и малых межклеточных промежутков. Возможны следующие пути:
- Фильтрация — прохождение через водные поры или межклеточные промежутки под действием разности давлений; для фильтрации размер молекулы не должен превышать диаметр пор.
- Специфический транспорт — перенос с помощью транспортных белков при наличии химического сходства с эндогенными субстратами.
По какой формуле рассчитывается абсолютная биодоступность лекарственного препарата?
Абсолютная биодоступность лекарственного препарата рассчитывается как отношение площади под фармакокинетической кривой при пероральном приеме к площади под кривой при внутривенном введении.
Формула для расчета: $F = \frac{AUC_{внутрь}}{AUC_{в/в}} \times 100\%$
где:
- $F$ — биодоступность (выражается в процентах);
- $AUC_{внутрь}$ — площадь под кривой «концентрация — время» при введении препарата внутрь (per os);
- $AUC_{в/в}$ — площадь под кривой при внутривенном введении (iniectio intravenosa), где биодоступность принимается за 100%.
Какие пути введения препаратов позволяют миновать эффект первого прохождения через печень?
Миновать эффект первого прохождения через печень позволяют:
- Сублингвальное введение — этот путь минует печень.
- Парентеральные пути введения — внутривенное, внутримышечное и подкожное введение; парентеральные методы исключают желудочно-кишечный тракт.
- Лимфатический путь — часть веществ может всасываться в лимфу, минуя воротную вену.
Какие конкретно ферменты осуществляют биотрансформацию лекарственных веществ в гепатоцитах?
Биотрансформацию лекарственных веществ в гепатоцитах осуществляют две группы ферментов:
- Микросомальные ферменты — расположены в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума. К ним относится система цитохрома P450, включающая цитохром P450 и флавиновую цитохром-P450-редуктазу; в состав комплекса часто входят цитохром b₅ и/или железо-серный белок.
- Немикросомальные ферменты — расположены в цитозоле или митохондриях.
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое эффект первого прохождения?
Это процесс пресистемной элиминации, при котором значительная часть всосавшегося в кишечнике препарата разрушается ферментами печени до попадания в системный кровоток.
Почему пероральные дозы часто выше, чем дозы для инъекций?
При приеме внутрь часть препарата разрушается кислотой желудка, метаболизируется в стенке кишечника и инактивируется в печени. Чтобы компенсировать эти потери, дозировка должна быть увеличена.
Что значит, если два препарата биоэквивалентны?
Это означает, что они имеют одинаковую биодоступность и с одинаковой скоростью достигают максимальной концентрации в крови, а значит, обеспечивают сопоставимый терапевтический эффект.
Что ещё разобрать по теме
- Энтерогепатическая циркуляция лекарственных веществ
- Роль Р-гликопротеина в фармакокинетике
- Микросомальные ферменты печени и биотрансформация
- Особенности абсорбции гидрофильных соединений
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Биодоступность и пресистемная элиминация» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.