Факторы хемотаксиса
Направленная миграция иммунных клеток начинается с распознавания специфических веществ — хемоаттрактантов. Их можно условно разделить на внешние и внутренние.
- Бактериальные пептиды. Содержат N-формилметионин, который инициирует синтез белка у бактерий. У эукариот его нет, поэтому для иммунной системы он выступает как четкий сигнал опасности (PAMP). На него реагируют нейтрофилы, моноциты и макрофаги.
- Эндогенные провоспалительные факторы. Формируются непосредственно в очаге воспаления. К ним относятся анафилатоксины (малые фрагменты комплемента С3а и С5а), лейкотриены (липидные производные арахидоновой кислоты), нейропептиды, продукты распада фибрина и пентраксины (например, С-реактивный белок).
- Хемокины (Chemotactic cytokines). Это семейство цитокинов, которое специализируется на привлечении клеток. Они вырабатываются активированными миелоидными и эндотелиальными клетками прямо в зоне воспаления (классический пример — провоспалительный цитокин IL-1β или специфические хемокины, такие как интерлейкин-8).
Рецепция и регуляция сигнала
Для улавливания хемотаксических факторов клетки используют рецепторы семейства родопсиноподобных (например, FPR и FPLR). Эти молекулы семь раз пересекают клеточную мембрану и работают в строгой связке с G-белками.
Связывание лиганда с рецептором активирует G-белок, запуская внутриклеточный обмен ГДФ. Это приводит к перестройке цитоскелета и миграции.
Важно, что система имеет механизм самоограничения (десенситизации). α-цепь G-белка обладает слабой ГТФазной активностью. В процессе работы она гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого α-субъединица воссоединяется с димером βγ в неактивный тример. Комплекс вновь связывается с хемокиновым рецептором, и передача сигнала внутрь клетки прекращается.
Механизм клеточного движения (поляризация)
Чтобы клетка могла двигаться, в ней должна произойти строгая координация внутриклеточных процессов. Клетка морфологически и функционально разделяется на несколько зон:
- Передний край (псевдоподия / ламеллоподия). Здесь рецепторы регистрируют химический градиент. Сигнал от G-белков активирует фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) с образованием PIP3, а также малые ГТФазы (Cdc42, Rac). Главный эффект — полимеризация F-актина, благодаря чему клетка выбрасывает передний отросток.
- Зона клеточной адгезии. Сигнал через фосфолипазу С (PLC) и диацилглицерол (DAG) передается на молекулу RAPL. Это приводит к активации интегринов, которые обеспечивают прочное сцепление клетки с субстратом или стенкой сосуда.
- Задний край (уропод). Малая ГТФаза Rho и ассоциированная киназа ROCK стимулируют формирование актомиозиновых комплексов. Их сокращение вызывает ретракцию (подтягивание) заднего края, что завершает шаг клетки.
Таким образом, цикл движения включает: усиление адгезии $\rightarrow$ поляризацию $\rightarrow$ сборку полимерного актина $\rightarrow$ выдвижение ламеллоподии $\rightarrow$ контракцию актомиозина.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие классы хемокинов выделяют в зависимости от расположения остатков цистеина?
В зависимости от взаимного расположения остатков цистеина выделяют четыре группы хемокинов.
- α-хемокины (CXC-хемокины) — остатки цистеина разделены одним любым аминокислотным остатком.
- β-хемокины (CC-хемокины) — остатки цистеина следуют друг за другом.
- γ-хемокины (C-хемокины) — имеют всего два остатка цистеина, один из которых расположен вблизи N-конца.
- δ-хемокины (CX3C-хемокины) — N-концевые остатки цистеина разделены тремя любыми аминокислотами.
Какие рецепторы специфически связывают хемокины семейств CC и CXC?
Хемокины семейств CC и CXC специфически связываются с соответствующими родопсиноподобными рецепторами, которые обозначаются аббревиатурами CCR и CXCR.
| Семейство хемокинов | Специфические рецепторы |
|---|---|
| CXC-хемокины | CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7 |
| CC-хемокины | CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 |
При этом один рецептор может взаимодействовать с множеством хемокинов, а один хемокин может распознаваться разными рецепторами. Например, провоспалительные CXC-хемокины 1–8 взаимодействуют с CXCR1 и CXCR2, а лиганды подгруппы MIG, IP-10, ITAC связываются с CXCR3.
Какие механизмы и медиаторы обеспечивают подавление и остановку хемотаксиса лейкоцитов?
Подавление и остановка хемотаксиса лейкоцитов обеспечиваются механизмами десенситизации рецепторов и ферментативной инактивацией хемокинов.
- Десенситизация рецептора (самоограничение) — Gα-цепь гидролизует ГТФ до ГДФ, после чего воссоединяется с димером Gβγ. Образовавшийся неактивный тример восстанавливает связь с хемокиновым рецептором, прекращая передачу внутриклеточного сигнала.
- Ферментативное ингибирование (металлопротеиназами) — индивидуальная N-концевая часть хемокина может отщепляться металлопротеиназами. В результате видоизмененная молекула приобретает свойства ингибитора.
Как запомнить зоны движущейся клетки: ПАР — Передний край (Полимеризация актина), Адгезия (Активация интегринов), Ретракция уропода (работа актомиозина).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему бактериальные пептиды привлекают иммунные клетки?
Они содержат N-формилметионин, который необходим бактериям для синтеза белка, но полностью отсутствует у эукариот. Для лейкоцитов это безошибочный маркер чужеродного агента.
Как происходит остановка сигнала от хемокинового рецептора?
G-белок расщепляет ГТФ до ГДФ за счет своей внутренней ферментативной активности. После этого его субъединицы собираются в неактивный комплекс, блокируя рецептор.
За счет чего задний край клетки подтягивается при движении?
За счет работы малой ГТФазы Rho и киназы ROCK, которые запускают формирование и сокращение актомиозиновых комплексов в уроподе.
Что ещё разобрать по теме
- Моделирование хемотаксиса in vitro с использованием синтетического аналога fMLP.
- Роль анафилатоксинов (С3а, С5а) в развитии системных воспалительных реакций.
- Метаболизм арахидоновой кислоты и функции лейкотриенов в аллергии.
- Разнообразие родопсиноподобных рецепторов лейкоцитов.
- Каскады малых ГТФаз (Cdc42, Rac, Rho) и их мишени в цитоскелете.
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Хемотаксис» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.