Особенности строения
Большинство хемокинов — это секретируемые белки, хотя встречаются и мембранные формы, выступающие в роли молекул адгезии (например, фракталкин). В биологических жидкостях они обычно существуют в виде гомо- или гетеродимеров, реже — тетрамеров.
Пространственная организация хемокина включает N-концевой участок, N-петлю, сердцевинный домен (состоящий из β-слоев) и С-концевую α-спираль. Интересно, что при димеризации $\alpha$-хемокинов образуется обширная плоскость, которая визуально напоминает участок связывания пептидов в молекулах главного комплекса гистосовместимости (MHC).
Чтобы направлять клетки, хемокины должны сформировать градиент концентрации. Для этого они прикрепляются к гликозаминогликанам (гепарину, хондроитинсульфату) на поверхности клеток или в межклеточном матриксе. Если же ферменты металлопротеиназы отщепят от молекулы индивидуальную N-концевую часть, хемокин превратится в ингибитор.
Классификация хемокинов
В основе структурной классификации лежит взаимное расположение остатков цистеина (С) вблизи N-конца молекулы. Выделяют четыре группы:
- $\alpha$-хемокины (CXC-хемокины): два остатка цистеина разделены одной любой аминокислотой. Гены этой группы локализованы на хромосоме 4q. Они привлекают преимущественно нейтрофилы (иногда лимфоциты, но не моноциты). Внутри группы выделяют подгруппу ELR-положительных хемокинов, которые способны стимулировать ангиогенез.
- $\beta$-хемокины (CC-хемокины): остатки цистеина стоят подряд. Гены расположены в основном на хромосоме 17q. Их клетки-мишени — моноциты и лимфоциты (но не нейтрофилы).
- $\gamma$-хемокины (C-хемокины): минорная группа, у которой всего два остатка цистеина в молекуле. Гены на хромосоме 1q.
- $\delta$-хемокины (CX$_3$C-хемокины): минорная группа (единственный представитель — фракталкин), где цистеины разделены тремя аминокислотами. Гены на хромосоме 16q.
Внутри одной группы первичная структура белков совпадает на 70–90%, а вот между разными группами гомология не превышает 40%.
Функциональное разделение
По условиям синтеза и секреции хемокины делят на две основные категории:
- Гомеостатические. Секретируются постоянно (в основном стромальными и эндотелиальными клетками). Отвечают за базовое распределение лимфоцитов по здоровым тканям. Например, они направляют предшественников Т-клеток в тимус, обеспечивают их перемещение в процессе созревания и строго распределяют В- и Т-лимфоциты по соответствующим зонам лимфатических узлов.
- Провоспалительные. Вырабатываются в ответ на стимулы — прямое действие патогенов или влияние провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF$\alpha$). Их задача — активировать лейкоциты и стянуть их в очаг воспаления. Они могут синтезироваться заранее и храниться в гранулах лейкоцитов, высвобождаясь при дегрануляции.
Хемокиновые рецепторы и передача сигнала
Рецепторы хемокинов относятся к семейству GPCR (G protein-coupled receptors). Это 7-трансмембранные белки, наружная часть которых распознает лиганд, а внутренняя связана с внутриклеточными G-белками. Система рецепторов избыточна: один рецептор может связывать множество разных хемокинов, и наоборот.
Когда хемокин связывается с рецептором, происходит его димеризация и активация G-белка (замена ГДФ на ГТФ). Тримерный G-белок распадается на две активные части:
- $\beta\gamma$-димер активирует ферменты (фосфолипазу С и PI-3K), что приводит к выбросу кальция и запуску факторов обмена гуаниннуклеотидов (GEF). В итоге активируется малая ГТФаза Rac, незаменимая для перестройки цитоскелета и миграции.
- $\alpha$-цепь с ГТФ подготавливает клетку к движению, активируя миозин II и интегрины для усиления адгезии.
За направление движения клетки отвечает белок Cdc42, который инициирует сборку F-актина на лидирующем крае клетки (формирование ламеллоподии).
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие конкретные хемокины относятся к группе гомеостатических?
К группе гомеостатических хемокинов относятся полипептиды, которые секретируются постоянно и отвечают за базовое распределение клеток по лимфоидным органам. Источником этих молекул обычно выступают стромальные и эндотелиальные клетки.
В число конкретных представителей данной группы входят:
- CXCL12 и CXCL13 — относятся к CXC-хемокинам.
- CCL17, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL25, CCL27 и CCL28 — относятся к CC-хемокинам.
- CX3CL1 (Fractalkine) — единственный представитель CX3C-хемокинов.
- XCL1 (Lymphotactin) и XCL2 — относятся к C-хемокинам.
Какие хемокиновые рецепторы экспрессируются на наивных Т-лимфоцитах для их миграции в лимфатические узлы?
Для миграции в лимфатические узлы на поверхности наивных Т-лимфоцитов экспрессируются хемокиновые рецепторы CCR7 и CXCR4.
- CCR7 — распознает хемокины CCL19 и CCL21, которые секретируются клетками высокого эндотелия и стромальными клетками Т-зон. Этот рецептор работает совместно с молекулой адгезии L-селектином (CD62L) для обеспечения экстравазации и направленного движения клеток.
- CXCR4 — также экспрессируется на наивных Т-лимфоцитах и участвует в их миграции в Т-зоны лимфатических узлов, где происходит презентация антигена.
Какие хемокины могут существовать в мембранной форме и выступать в роли молекул адгезии?
В мембранной форме может существовать хемокин CX3CL1 (Fractalkine), способный выступать в роли молекулы адгезии.
CX3CL1 — единственный представитель группы CX3C-хемокинов; его молекулярная масса составляет 8,6 кДа, рецептором является CX3CR1, а клетками-мишенями — активированные Т-лимфоциты, NK-клетки и моноциты.
Как не путать мишени: у СС-хемокинов мишени — моноциты и лимфоциты (но не нейтрофилы), а у CXC-хемокинов — наоборот, нейтрофилы (но не моноциты).
Вопросы с занятий и экзамена
Зачем хемокинам связываться с межклеточным матриксом?
Связывание с гликозаминогликанами необходимо для иммобилизации молекул. Это позволяет создать стойкий химический градиент, по которому иммунные клетки ориентируются и понимают, в каком направлении им нужно ползти.
В чем суть единой номенклатуры хемокинов?
Чтобы избежать путаницы из-за обилия синонимов, хемокины обозначают названием их структурной группы (CXC, CC), добавляют букву L (Ligand) и номер. Рецепторы называются так же, но с буквой R (Receptor).
Что такое ELR-последовательность?
Это трипептид (глутамин-лейцин-аргинин), который встречается у некоторых CXC-хемокинов. Если он присутствует (ELR-положительные хемокины), молекула обладает способностью стимулировать ангиогенез — новообразование кровеносных сосудов.
Что ещё разобрать по теме
- Подробный механизм работы G-белков и цикл ГТФ ↔ ГДФ
- Роль белков Cdc42, Rac и Rap1 в перестройке актинового цитоскелета
- Особенности экспрессии рецепторов при разных типах воспаления (аллергическом, остром, макрофагальном)
- Влияние токсина столбняка на передачу внутриклеточного сигнала от рецепторов
- Многообразие эффектов интерлейкина-8 (CXCL8) при остром воспалении
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Хемокины» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.