Биохимическая мишень и механизм действия
Точка приложения непрямых антикоагулянтов — печень. В норме активная форма витамина К (гидрохинон) выступает коферментом в реакции $\gamma$-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты (превращая её в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту). Этот процесс критически важен для образования функционально полноценных факторов свертывания (II, VII, IX и X), способных связывать кальций.
В процессе карбоксилирования гидрохинон окисляется в неактивный эпоксид. Для повторного использования он должен восстановиться обратно с помощью ферментов: витамин К-редуктазы, эпоксидредуктазы и DT-диафоразы.
Препараты блокируют эти ферменты-редуктазы. В результате запасы активного витамина К истощаются, и созревание факторов свертывания (в частности, протромбина) прекращается.
Временные характеристики и кумуляция
Фармакодинамическая особенность группы — выраженный латентный период. Действие развивается медленно, максимальный эффект (например, у аценокумарола) наступает через 48 часов и более.
Задержка связана с тем, что препараты не действуют на уже циркулирующие белки. Антикоагулянтный эффект проявляется только по мере естественной деградации (разрушения) имеющихся факторов протромбинового комплекса.
После отмены препарата эффект сохраняется продолжительное время — около 2–5 дней. Кроме того, этим лекарственным средствам свойственна материальная кумуляция (накопление самого вещества в организме).
Фармакокинетика и метаболизм варфарина
Препараты назначаются внутрь (per os), имеют высокую биодоступность (около 90%) и очень высокую степень связывания с белками плазмы (90–95%). Метаболизм протекает в печени с участием системы цитохрома Р-450. Период полувыведения варьирует от 30 до 60 часов.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь:
- S-изомер в 4–5 раз активнее R-изомера и окисляется исключительно изоферментом CYP 2C9.
- R-изомер метаболизируется другими изоферментами (CYP 2C19, 3A4).
Генетический полиморфизм изофермента CYP 2C9 — главная причина межиндивидуальных различий в чувствительности к варфарину и выраженности антикоагулянтного эффекта у разных пациентов.
Клиническое применение и безопасность
Показания: длительная профилактика и лечение тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Также применяются для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде, при мерцательной аритмии предсердий и после протезирования клапанов сердца.
Побочные эффекты: наиболее частое осложнение — кровотечения. Риск значительно усиливается при одновременном приеме антиагрегантов (например, аспирина). Возможны аллергические реакции, диарея, нарушение функции печени и специфический некроз кожи. Фениндион дополнительно несет риск угнетения кроветворения.
Взаимодействия: из-за высокого сродства к белкам антикоагулянты могут вытесняться другими лекарствами (например, сульфаниламидами). Это приводит к повышению свободной фракции антикоагулянта и резкому риску кровотечений.
Беременность: абсолютно противопоказаны. Легко проникают через плацентарный барьер и оказывают тератогенное действие (угнетают образование витамин-К-зависимого белка костной ткани — остеокальцина, нарушая формирование скелета). При этом варфарин плохо проникает в грудное молоко и допускается при лактации.
Неотложная помощь при кровотечениях
Для остановки кровотечений, вызванных передозировкой непрямых антикоагулянтов, используются:
- Препараты витамина $K_1$ — выступают в роли патогенетического антидота.
- Концентрат протромбинового комплекса — обеспечивает быстрое восполнение дефицита факторов свертывания (содержит витамин-К-зависимые факторы II, VII, IX и X).
Коротко: ответы на вопросы по теме
На какие химические классы делятся непрямые антикоагулянты и какие препараты к ним относятся?
- Производные кумарина (производные кумарина) — аценокумарол (синкумар), варфарин.
- Производные индандиона (производные индандиона) — фениндион (фенилин).
Непрямые антикоагулянты делятся на два основных химических класса. К производным кумарина относятся аценокумарол (синкумар) и варфарин. К производным индандиона относится фениндион (фенилин). Данные лекарственные средства угнетают синтез факторов свертывания в печени, действуя как антагонисты витамина К.
Какие группы лекарственных средств способны вытеснять непрямые антикоагулянты из связи с белками плазмы?
- Сульфаниламиды (Sulfanilamida) — могут вытеснять непрямые антикоагулянты, например варфарин, из связи с белками плазмы/альбуминами.
Непрямые антикоагулянты имеют высокую степень связывания с белками плазмы. При вытеснении варфарина сульфаниламидами возрастает концентрация свободной активной фракции антикоагулянта, что приводит к резкому снижению свертываемости крови и повышению риска массивных кровотечений.
Какие существуют абсолютные и относительные противопоказания к назначению непрямых антикоагулянтов, помимо беременности?
- Тяжелые заболевания печени — противопоказание к назначению антагонистов витамина К.
Помимо беременности, в источниках указано, что назначение антагонистов витамина К пациентам с тяжелым заболеванием печени противопоказано. Причина — сложность применения из-за исходного повышения МНО, коагулопатии и трудностей последующей оценки/контроля МНО.
Какой показатель крови и с какими целевыми значениями необходимо контролировать при лечении варфарином?
- Международное нормализованное отношение (МНО) — показатель контроля терапии варфарином/антагонистами витамина К.
- Целевые значения МНО при монотерапии АВК — 2,0–3,0.
- При механическом протезе клапана сердца и фибрилляции предсердий целевое МНО — 3, допустимый диапазон — 2,5–3,5.
При лечении варфарином требуется лабораторный контроль. Для пациентов, получающих антагонисты витамина К, методом контроля является определение МНО. Время пребывания в терапевтическом окне должно составлять более 70% наблюдений.
Каков патогенетический механизм развития специфического некроза кожи приеме непрямых антикоагулянтов?
- Некроз кожи — специфическое негеморрагическое осложнение терапии непрямыми антикоагулянтами.
- Дефицит протеина C — фактор повышенного риска развития варфарин-индуцированного некроза кожи в начале терапии антагонистами витамина К.
- Дефицит протеина S — также ассоциирован с повышенным риском варфарин-индуцированного некроза кожи.
В приведённых источниках патогенетический механизм варфарин-индуцированного некроза кожи подробно не раскрыт. Указано, что пациенты с дефицитом протеина C и снижением свободного протеина S имеют повышенный риск этого осложнения.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему эффект непрямых антикоагулянтов развивается не сразу?
Препараты не разрушают уже готовые факторы свертывания в крови. Эффект наступает только через 48 часов и более, когда старые белки протромбинового комплекса разрушаются естественным путем.
Какой показатель крови нужно контролировать при лечении?
Необходимо регулярно измерять протромбиновое время. Его величина напрямую зависит от концентрации протромбина, а также факторов IX и X, синтез которых подавляется.
Почему опасно назначать варфарин вместе с сульфаниламидами?
Сульфаниламиды вытесняют антикоагулянты из связи с белками плазмы. Из-за этого в крови резко возрастает концентрация свободной (активной) фракции препарата, что может спровоцировать тяжелое кровотечение.
Можно ли назначать непрямые антикоагулянты беременным?
Нет, они абсолютно противопоказаны. Препараты проникают через плаценту и угнетают образование остеокальцина, вызывая тяжелые нарушения развития скелета у плода.
Что ещё разобрать по теме
- Химическая структура производных кумарина (варфарин, аценокумарол)
- Стереоизомерия варфарина и разница в активности R- и S-изомеров
- Механизм развития специфического некроза кожи
- Гематотоксичность фениндиона и риски угнетения кроветворения
- Свойства викасола как водорастворимого аналога витамина К
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Непрямые антикоагулянты» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства влияющие на гемостаз и тромбообразование»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.