Механизм действия: два пути снижения свертываемости
Все средства, понижающие свертываемость крови, объединены общим принципом действия: они препятствуют образованию тромбов. Однако достигают они этой цели совершенно разными путями. Глобально их можно разделить на две большие категории в зависимости от точки приложения и состояния факторов коагуляции, на которые они воздействуют.
Первый путь — это работа непосредственно в системном кровотоке. Антикоагулянты прямого действия (эталонным представителем которых является гепарин) встречаются с факторами свертывания прямо в крови. Важнейшая деталь заключается в том, что эти препараты ингибируют уже активированные факторы. То есть ферменты, которые уже запустили каскад коагуляции, блокируются и теряют свою активность. Главными фармакологическими мишенями для этой группы выступают активированные факторы IXa, Xa, а также фактор IIa, который более известен как тромбин.
Второй путь — это вмешательство в процесс создания самих факторов. Антикоагулянты непрямого действия (такие как warfarin) не оказывают никакого влияния на те белки, которые уже циркулируют в крови. Их локализация эффекта — это печень. Именно там они нарушают синтез новых факторов свертывания. В результате такого воздействия в кровь перестают поступать полноценные неактивные предшественники: факторы VII, IX, X и фактор II (протромбин). Постепенно их запасы в плазме истощаются, и свертываемость падает.
Подробная классификация антикоагулянтов прямого действия
Группа препаратов прямого действия весьма разнообразна. Внутри нее выделяют несколько подклассов, каждый из которых имеет свою строгую молекулярную мишень и специфическое химическое строение.
- Прямые ингибиторы тромбина (фактора IIa). Эти лекарственные средства целенаправленно связываются с тромбином и выключают его из каскада коагуляции. В эту подгруппу входят препараты гирудина, такие как lepirudin и bivalirudin. Кроме того, к прямым ингибиторам тромбина относится современный препарат dabigatran.
- Прямые ингибиторы фактора Xa. Данные средства блокируют активированный десятый фактор, не затрагивая при этом сам тромбин. Ярким и наиболее известным представителем этой узкой подгруппы является rivaroxaban.
- Ингибиторы факторов Va и VIIIa. Механизм действия этой группы отличается от предыдущих. Они не просто связываются с факторами, а осуществляют их протеолиз (разрушение). К этой категории относится drotrecogin alfa, который представляет собой рекомбинантный активированный протеин C.
Химические группы антикоагулянтов непрямого действия
Поскольку все непрямые антикоагулянты имеют единую локализацию эффекта (они угнетают синтез факторов коагуляции в тканях печени), их принято классифицировать не по мишеням, а по химическому строению молекулы. Традиционно выделяют две основные химические группы:
- Производные кумарина. Это самая обширная и часто применяемая в клинической практике группа. К ней относится знаменитый warfarin, а также acenocoumarol, который в медицинской литературе часто встречается под торговым названием синкумар.
- Производные индандиона. Вторая группа препаратов, обладающая схожим механизмом влияния на печеночный синтез. Основным представителем производных индандиона является phenindione, также известный под названием фенилин.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие препараты относятся к прямым ингибиторам тромбина (фактора IIa)?
К прямым ингибиторам тромбина (фактора IIa) относятся препараты гирудина и дабигатран.
- Препараты гирудина — включают лепирудин (рекомбинантный гирудин) и бивалирудин. Лепирудин применяется внутривенно, преимущественно при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
- Дабигатран — прямой ингибитор, который используется в виде пролекарства (дабигатрана этексилат) и связывается непосредственно с каталитическим активным центром фермента.
Какие препараты относятся к прямым ингибиторам фактора Xa?
К прямым ингибиторам фактора Xa относятся ривароксабан, апиксабан и эдоксабан.
- Ривароксабан — блокирует фактор Xa в свободном виде и в составе протромбиназного комплекса, применяется 1 раз в сутки.
- Апиксабан — селективный ингибитор, который назначается 2 раза в сутки.
- Эдоксабан — применяется в дозе 60 мг 1 раз в сутки (с возможным снижением до 30 мг у отдельных групп).
Какой антидот применяется при передозировке гепарином?
При передозировке гепарином в качестве специфического антидота применяется протамина сульфат.
- Протамина сульфат — связывается с анионными центрами гепарина, образуя нерастворимый комплекс и химически нейтрализуя его антикоагулянтный эффект.
Препарат вводят внутривенно медленно при серьезных кровотечениях. Расчет дозы составляет 1 мг протамина сульфата на 100 ЕД гепарина натрия. При передозировке низкомолекулярными гепаринами этот антидот менее эффективен.
По какому лабораторному показателю контролируют терапию варфарином?
Терапию варфарином контролируют по лабораторному показателю МНО (международное нормализованное отношение).
- МНО 2,0–2,5 — целевое значение при стандартном лечении.
- МНО 3,0–4,0 — целевое значение для пациентов с искусственными клапанами сердца.
Первый контроль показателя проводят через 24–48 часов после начала приема препарата. При переводе пациента с низкомолекулярных гепаринов на варфарин необходим совместный прием препаратов в течение первых 4–5 дней под контролем МНО.
Какие специфические побочные эффекты вызывает гепарин?
Терапия нефракционированным гепарином может вызывать ряд специфических побочных эффектов.
- Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — бывает ранней (доброкачественной) и поздней иммунной, которая сопровождается парадоксальным тромбозом.
- Остеопороз — риск возрастает при длительном применении препарата (более 3 месяцев).
- Гиперкалиемия — редкое осложнение, связанное с угнетением синтеза альдостерона в надпочечниках.
Также возможны обратимая алопеция, повышение уровня печеночных трансаминаз и аллергические реакции, включая кожную сыпь и артралгию.
Какие существуют абсолютные противопоказания к назначению антикоагулянтов?
Длительная антикоагулянтная терапия противопоказана при следующих состояниях:
- Сильное кровотечение — связанное с ЖКТ, легочной или мочеполовой системами, если оно возникло из-за необратимой причины.
- Спонтанное внутричерепное или интраспинальное кровотечение — если оно возникло из-за необратимой причины.
- Серьезное кровотечение — связанное с повторяющимися травмами, когда причина травм не поддается лечению.
При профилактике тромбозов и ишемического инсульта противопоказанием указана угроза развития геморрагического инсульта.
Прямые антикоагулянты работают в крови с уже активированными факторами (в их обозначении есть буква «а»: IXa, Xa, IIa). Непрямые действуют через печень, нарушая синтез базовых факторов (без буквы «а»: VII, IX, X, II).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем заключается общий принцип действия всех антикоагулянтов?
Общий принцип действия этих фармакологических средств сводится к понижению свертываемости крови. Это достигается либо путем ингибирования уже активированных факторов коагуляции непосредственно в кровеносном русле, либо за счет нарушения синтеза новых факторов в печени.
Какие конкретно факторы свертывания блокирует гепарин?
Гепарин является классическим антикоагулянтом прямого действия. Его фармакологические мишени — это факторы, которые уже перешли в активное состояние. К ним относятся факторы IXa, Xa и IIa (тромбин).
Как работает варфарин и на какие факторы он влияет?
Warfarin относится к группе непрямых антикоагулянтов (производным кумарина). Он не работает в крови, а действует в печени, где угнетает синтез факторов VII, IX, X и II (протромбина).
Что такое дротрекогин альфа и каков его механизм?
Drotrecogin alfa — это рекомбинантный активированный протеин C. Он относится к антикоагулянтам прямого действия и работает за счет осуществления протеолиза (расщепления) активированных факторов Va и VIIIa.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм протеолиза факторов VIIIa и Va рекомбинантным протеином C (drotrecogin alfa).
- Фармакологические свойства производных кумарина (acenocoumarol, warfarin).
- Особенности действия производных индандиона (phenindione).
- Прямые ингибиторы фактора Xa на примере препарата rivaroxaban.
- Препараты гирудина: специфика применения lepirudin и bivalirudin.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Антикоагулянты» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства влияющие на гемостаз и тромбообразование»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.