Содержание · 10 разделов
В двух словах. Антимикотики делят по мишени: полиены (амфотерицин B) связывают эргостерол мембраны; азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол) блокируют синтез эргостерола (14α-деметилаза); эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) ингибируют 1,3-β-D-глюкан-синтазу клеточной стенки; аллиламины (тербинафин) ингибируют скваленэпоксидазу. Кандидоз: эхинокандин при тяжёлом; флуконазол — неосложнённый. Криптококкоз: амфотерицин B + флуцитозин → флуконазол. Аспергиллёз: вориконазол первый выбор, изавуконазол — альтернатива.
1. Классификация по структуре и мишени
| Класс | Мишень | Препараты |
|---|---|---|
| Полиены | Эргостерол → поры в мембране | Амфотерицин B (деоксихолат, липосомальный), нистатин |
| Азолы (триазолы/имидазолы) | 14α-деметилаза (CYP51) — синтез эргостерола | Флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол, кетоконазол |
| Эхинокандины | 1,3-β-D-глюкан-синтаза клеточной стенки | Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин, резафунгин |
| Аллиламины | Скваленэпоксидаза | Тербинафин, нафтифин |
| Аналоги пиримидинов | РНК/ДНК грибков | Флуцитозин (5-FC) |
| Новые | Разные | Ибрексафунгерп, рeзафунгин, олорофим, фосманогепикс |
2. Амфотерицин B
- Полиен, связывает эргостерол → поры в мембране → лизис.
- Широкий спектр: Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor, эндемические (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces).
- Формы: деоксихолат (дёшев, нефротоксичен), липидные (липосомальный AmBisome, липидный комплекс Abelcet) — ↓ нефротоксичность.
- Побочные эффекты: нефротоксичность, гипокалиемия, гипомагниемия, инфузионные реакции (лихорадка, озноб), анемия.
- Премедикация: парацетамол, дифенгидрамин, гидрокортизон; солевая нагрузка 500 мл до и после.
- Применение: криптококковый менингит, инвазивный кандидоз у беременных, мукормикоз.
3. Азолы
Флуконазол
- Спектр: Candida (кроме C. krusei, C. glabrata с резистентностью), Cryptococcus.
- Не работает против Aspergillus, Mucor.
- Хорошая биодоступность (90 %), пенетрация в ЦНС и глаз.
- Дозы: 400–800 мг/сут при системных микозах; 150 мг однократно при вагинальном кандидозе.
- Побочные: гепатотоксичность, удлинение QT, тератогенность.
Итраконазол
- Спектр: Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces, дерматофиты.
- Биодоступность зависит от pH (капсулы требуют кислого желудка), раствор лучше.
- Терапевтический мониторинг концентрации (TDM) — цель > 1 мг/л.
- Противопоказан при ХСН (отрицательный инотропный эффект).
Вориконазол
- Препарат выбора при инвазивном аспергиллёзе.
- Спектр: Aspergillus, Candida (включая C. krusei), Scedosporium, Fusarium.
- Нелинейная фармакокинетика; TDM обязателен (цель 2–5 мг/л).
- Побочные: нарушения зрения (фотопсии), гепатотоксичность, фототоксичность с ↑ риском плоскоклеточного рака, периостит, галлюцинации.
- CYP2C19 полиморфизм: быстрые метаболизаторы требуют ↑ дозу.
Позаконазол
- Самый широкий спектр: + Mucor.
- Показания: профилактика при глубокой нейтропении (ОМЛ, ТКМ), терапия мукормикоза.
- Формы: суспензия, таблетки замедленного высвобождения, в/в.
- TDM: цель > 0,7 мг/л для профилактики, > 1 мг/л для терапии.
Изавуконазол
- Пролекарство (изавуконазония сульфат).
- Спектр: Aspergillus, Mucor, Candida.
- Линейная ФК, удобное дозирование, не удлиняет QT (укорачивает).
- Альтернатива вориконазолу и амфотерицину при мукормикозе.
Общие особенности азолов
- Метаболизируются CYP; мощные ингибиторы CYP3A4 → лекарственные взаимодействия (варфарин, статины, такролимус, вориконазол ↑ уровень).
- Гепатотоксичность — контроль ферментов.
- Удлинение QT (кроме изавуконазола).
4. Эхинокандины
- Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин, резафунгин.
- Ингибируют 1,3-β-D-глюкан-синтазу → нарушение клеточной стенки.
- Спектр: Candida (включая азолрезистентные), Aspergillus (только как спасение); не работают против Cryptococcus, Mucor.
- Применение только в/в, плохая пенетрация в ЦНС и глаз.
- Отличный профиль безопасности — препарат выбора при тяжёлом кандидозе в ОРИТ.
- Резафунгин — дозировка 1 × в неделю.
5. Аллиламины и прочие
Тербинафин
- Ингибирует скваленэпоксидазу → накопление токсичного сквалена.
- Основное применение — дерматофитии, онихомикоз.
- Курс при онихомикозе: кисти 6 нед, стопы 12 нед.
- Гепатотоксичность, вкусовые нарушения.
Флуцитозин (5-FC)
- Аналог цитозина, конвертируется в 5-FU в клетке гриба.
- Всегда в комбинации (быстро развивается резистентность).
- Классическая схема при криптококковом менингите: амфотерицин B + флуцитозин → флуконазол.
- Гематотоксичность — мониторинг ОАК.
Топические
- Клотримазол, миконазол, эконазол, сертаконазол — вагинальный кандидоз, кожные микозы.
- Нистатин — слизистые (per os не всасывается).
- Циклопирокс, аморолфин — онихомикоз.
6. Терапия ключевых микозов
Инвазивный кандидоз/кандидемия
- Первая линия — эхинокандин.
- Деэскалация на флуконазол при стабильности, чувствительности, отсутствии предшествующего использования азолов.
- Удаление ЦВК, офтальмологический осмотр, эхокардиография.
- Длительность: 14 дней от первого негативного посева.
Аспергиллёз
- Первая линия — вориконазол или изавуконазол.
- Альтернатива — липосомальный амфотерицин B.
- Комбинация вориконазол + эхинокандин — при тяжёлом течении.
- Длительность: минимум 6–12 нед, до разрешения.
Криптококкоз
- Индукция: липосомальный амфотерицин B + флуцитозин 2 нед.
- Консолидация: флуконазол 400–800 мг 8 нед.
- Поддержка: флуконазол 200 мг ≥ 1 года (при ВИЧ — до восстановления CD4 > 100 и вирусной супрессии).
- Контроль внутричерепного давления — повторные ЛП.
Мукормикоз
- Агрессивная хирургия + липосомальный амфотерицин B (высокие дозы 5–10 мг/кг).
- Альтернативы/ступенчатая: позаконазол, изавуконазол.
- Коррекция предрасполагающих факторов: ДКА, иммуносупрессия.
Пневмоцистоз (P. jirovecii)
- Ко-тримоксазол (не противогрибковый по классу, но применяется при микозе) 15–20 мг/кг/сут по ТМП, 21 день.
- Альтернативы: пентамидин, клиндамицин + примахин, атоваквон.
- Кортикостероиды при PaO₂ < 70 мм Hg.
7. Профилактика
- Посаконазол — при глубокой нейтропении (ОМЛ, МДС, аллоТКМ).
- Флуконазол — при аллоТКМ ранний период, печёночная трансплантация.
- Ко-тримоксазол — профилактика пневмоцистоза при CD4 < 200, иммуносупрессии.
8. Фармакогенетика и мониторинг
- Вориконазол — TDM обязателен (CYP2C19 полиморфизм).
- Позаконазол суспензия — низкая биодоступность, TDM.
- Итраконазол — вариабельная ФК, TDM.
- Функция печени — все азолы, тербинафин.
- Функция почек, К⁺, Mg²⁺ — амфотерицин B.
- ОАК — флуцитозин.
9. Лекарственные взаимодействия
- Азолы ↑ уровень: варфарин, статины (рабдомиолиз!), такролимус, циклоспорин, сиролимус, бензодиазепины, метадон, винкристин.
- Рифампицин ↓ уровни азолов.
- Комбинация вориконазол + рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал — противопоказана.
10. FAQ
Почему флуконазол не работает против Aspergillus?
Плесневые грибы имеют структурные отличия CYP51 и эффлюксные насосы, которые флуконазол не обходит. Для Aspergillus — вориконазол/изавуконазол/позаконазол.
Когда нужен TDM?
Вориконазол (всегда), позаконазол суспензия, итраконазол, флуцитозин. Цель — эффективность и профилактика токсичности.
В чём разница между каспофунгином и микафунгином?
Небольшие различия в дозировании и сопряжённой безопасности; оба эффективны при инвазивном кандидозе. Анидулафунгин не требует коррекции при печёночной недостаточности.
Почему при мукормикозе вориконазол не работает?
Мукоровые грибы имеют нечувствительную 14α-деметилазу к вориконазолу, но чувствительны к позаконазолу и изавуконазолу.
Можно ли давать азолы при беременности?
Флуконазол в высоких дозах тератогенен (категория D); однократная доза 150 мг считается безопасной. Итраконазол, вориконазол, позаконазол — противопоказаны. Амфотерицин B и эхинокандины — разрешены.
Смотрите также: Антибиотики · Противовирусные · Сепсис · ВИЧ · Каталог фармакологии