Глюкокортикоиды: механизм действия, эквивалентные дозы и побочные эффекты

1. Что такое глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые в пучковой зоне коры надпочечников, а также их синтетические аналоги. Природный гормон человека — кортизол (гидрокортизон в виде препарата). Синтетические ГК — преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон — создавались с целью усилить противовоспалительный эффект и одновременно уменьшить минералокортикоидную активность (задержку натрия и воды).

Регуляция: гипоталамус выделяет кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) → передняя доля гипофиза выделяет АКТГ → кора надпочечников секретирует кортизол. Существует отрицательная обратная связь: высокий уровень кортизола подавляет и гипоталамус, и гипофиз. Именно это лежит в основе вторичной надпочечниковой недостаточности при отмене длительной терапии ГК.

2. Механизм действия

Геномный механизм (основной, развивается за 30 мин – несколько часов):

1. ГК проникает через мембрану клетки (липофильная молекула).
2. Связывается с цитоплазматическим рецептором GR (глюкокортикоидный рецептор), высвобождая шаперон HSP90.
3. Комплекс ГК-GR транспортируется в ядро.
4. Связывается с GRE (glucocorticoid response element) на ДНК → активация транскрипции противовоспалительных генов (липокортин-1, IκB, MKP-1) и подавление NF-κB / AP-1 — ключевых факторов воспаления.

Негеномный механизм (минуты, при высоких дозах): взаимодействие с мембранными рецепторами и мембранными липидами — используется при пульс-терапии метилпреднизолоном.

Ключевые эффекты

• Противовоспалительный: ↓ экспрессия COX-2, фосфолипазы A2, цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α).
• Иммуносупрессивный: ↓ активация T-лимфоцитов, апоптоз лимфоцитов, ↓ миграция нейтрофилов.
• Метаболический: ↑ глюконеогенез, ↑ протеолиз мышц, перераспределение жира.
• Минералокортикоидный (выражен у гидрокортизона): задержка Na⁺ и H₂O, потеря K⁺.

3. Классификация по длительности действия

Чем длиннее биологический период полувыведения, тем сильнее супрессия оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» (ГГН).

4. Таблица эквивалентных доз — обязательна к запоминанию

Мнемоника: 20–5–4–0,75 (гидрокортизон → преднизолон → метилпреднизолон → дексаметазон). Все дают ≈ одинаковый противовоспалительный эффект.

5. Показания к системной терапии

• Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона, гипопитуитаризм).
• Ревматические болезни: СКВ, РА в активной фазе, васкулиты, полимиозит.
• Аллергические реакции тяжёлой степени, анафилаксия (в дополнение к адреналину).
• Бронхиальная астма (системно — при обострении; ингаляционно — базисно).
• Гематология: аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, лимфомы (в схемах CHOP).
• Отёк мозга (дексаметазон при опухолях, бактериальном менингите).
• Иммуносупрессия при трансплантации органов.
• Профилактика РДС новорождённых (бетаметазон беременной при угрозе преждевременных родов 24–34 нед).

6. Режимы дозирования

• Низкие дозы: <7,5 мг преднизолона/сут — физиологическое замещение.
• Средние дозы: 7,5–30 мг/сут — базис в ревматологии.
• Высокие дозы: 30–100 мг/сут — обострения, васкулиты.
• Пульс-терапия: метилпреднизолон 500–1000 мг в/в 3 дня подряд — при тяжёлых обострениях СКВ, РС, отторжении трансплантата.

Приём 1 раз/сут утром (в 7–9 ч) физиологичнее — имитирует суточный ритм кортизола, меньше угнетает ГГН-ось.

7. Побочные эффекты

ГК — классический пример препарата с многочисленными побочными эффектами, которые любят на экзаменах. Клиническая картина длительной терапии напоминает синдром Кушинга (экзогенный):

8. Правила отмены и «withdrawal»

Если ГК принимались >2–3 недель в дозе ≥ 7,5 мг/сут преднизолона — резкая отмена опасна острой надпочечниковой недостаточностью (адреналовый криз: гипотония, тошнота, рвота, слабость, шок).

Схема постепенной отмены (пример):

1. Снижение на 5–10 мг преднизолона каждые 1–2 недели до дозы 20 мг/сут.
2. Далее на 2,5 мг каждые 1–2 недели до 10 мг/сут.
3. Далее на 1 мг каждые 2–4 недели до полной отмены.

При стрессе (операция, инфекция) у пациента на длительной терапии ГК — временно увеличить дозу или перейти на парентеральный гидрокортизон 100 мг в/в каждые 6–8 ч.

9. Противопоказания и меры предосторожности

• Абсолютных противопоказаний при угрожающих жизни состояниях нет.
• Относительные: активные бактериальные, грибковые, вирусные инфекции (в т.ч. герпес); язва ЖКТ; сахарный диабет; тяжёлая АГ; остеопороз; психозы в анамнезе; беременность (кроме бетаметазона для профилактики РДС).
• Перед длительной терапией — денситометрия, глюкоза, липидный спектр, проверка на туберкулёз.
• На фоне терапии — кальций 1000–1500 мг/сут + витамин D 800–1000 МЕ/сут, по показаниям бисфосфонаты.

10. Взаимодействия

• НПВП — ↑ риск язвы ЖКТ (синергия).
• Тиазиды, петлевые диуретики — усиление гипокалиемии.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин) — ускоряют метаболизм ГК, снижают эффект.
• Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) — усиливают эффект и побочные.
• Живые вакцины — противопоказаны на фоне иммуносупрессивных доз.

11. FAQ

Какой ГК считается «золотым стандартом» в ревматологии?
Преднизолон — из-за удобной дозировки, доступной фармакокинетики и баланса активности.

Почему при отёке мозга используют именно дексаметазон?
У него нулевая минералокортикоидная активность (не задерживает воду) и максимальная противовоспалительная активность. Преднизолон задерживает натрий — ухудшает отёк.

Что такое «пульс-терапия» и когда она показана?
Внутривенное введение 500–1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд. Показания: тяжёлый люпус-нефрит, обострение РС, острое отторжение трансплантата, тяжёлые васкулиты.

Можно ли резко отменить ГК после 5-дневного курса?
Да. Короткие курсы (до 2 недель) не подавляют ГГН-ось значимо — можно отменять без постепенного снижения.

Почему ГК вызывают гипергликемию?
Стимулируют глюконеогенез в печени, уменьшают захват глюкозы периферическими тканями, повышают инсулинорезистентность. Развивается «стероидный диабет».

Смотрите также: Антиаритмики (Воган-Уильямс) · НПВП · Антибиотики · Взаимодействия CYP450 · Каталог фармакологии · Клинические шкалы