Влияние на ионные каналы
Важнейший механизм предотвращения судорог — стабилизация мембран нейронов посредством блокады потенциалзависимых ионных каналов.
Блокада натриевых каналов Препараты воздействуют на пресинаптическую мембрану, предотвращая распространение патологического возбуждения и подавляя генерацию высокочастотных разрядов. К этой группе относятся фенитоин, карбамазепин, ламотриджин и, частично, вальпроевая кислота.
Модуляция кальциевых каналов Лекарственные вещества могут действовать как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне:
- Т-тип каналов располагается постсинаптически (особенно в таламических нейронах, что критично для развития абсансов). Их специфически блокирует этосуксимид, а также вальпроевая кислота.
- Высоковольтные каналы находятся на пресинаптической мембране. Их блокада уменьшает поступление ионов кальция внутрь окончания и снижает выброс возбуждающего медиатора — глутамата. Ключевой препарат с таким механизмом — габапентин, который связывается со специфической $\alpha_2\delta$-субъединицей канала.
Вмешательство в нейромедиаторную передачу
Вторая глобальная стратегия — изменение баланса между тормозными и возбуждающими системами центральной нервной системы.
Усиление ГАМК-ергической передачи ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) — главный тормозной медиатор. Фармакологически повысить ее активность можно тремя путями:
- Прямое действие на рецепторы: аллостерическая модуляция ГАМК-рецепторов на постсинаптической мембране усиливает ток ионов хлора внутрь клетки, вызывая гиперполяризацию. Так работают бензодиазепины и фенобарбитал.
- Блокада обратного захвата: угнетение транспортеров ГАМК увеличивает концентрацию медиатора в синаптической щели (тиагабин).
- Ингибирование метаболизма: необратимое блокирование фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) в глиальных клетках предотвращает разрушение тормозного медиатора (вигабатрин).
Подавление глутаматергической передачи Препараты могут напрямую снижать активность возбуждающей системы. Например, фелбамат выступает антагонистом постсинаптических NMDA-рецепторов, блокируя действие глутамата и глицина.
Выбор препарата в зависимости от типа приступа
Клиническое применение противоэпилептических средств строго зависит от формы эпилепсии:
- Большие судорожные припадки (генерализованные тонико-клонические): применяются основные средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин), барбитураты (фенобарбитал, бензобарбитал, примидон), а также топирамат и вигабатрин.
- Малые припадки (абсансы): специфическим препаратом выбора является этосуксимид. Также эффективны средства широкого спектра (вальпроевая кислота, ламотриджин) и клоназепам.
- Миоклонус-эпилепсия: вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.
- Парциальные (фокальные) судороги: используются средства широкого спектра, совпадающие с терапией больших припадков, плюс дополнительные препараты (габапентин, топирамат, вигабатрин, клоназепам).
- Эпилептический статус: требует неотложной терапии. Препаратами первой линии выступают внутривенные бензодиазепины (диазепам, лоразепам, клоназепам). В качестве альтернативы или дополнения используют фенобарбитал и фенитоин.
Особенности фенитоина
Фенитоин (международное название, также известен как Дифенин) — это производное гидантоина. Исторически он является первым противосудорожным средством, внедренным в клинику еще в 1938 году.
Его ключевая фармакодинамическая особенность заключается в принципе зависимости от частоты возбуждения (use-dependent). Препарат связывается с натриевыми каналами исключительно в их инактивированном состоянии и замедляет их реактивацию. Степень связывания напрямую зависит от частоты открывания каналов. Это значит, что чем гиперактивнее работает нейрон (внутри эпилептического очага), тем сильнее на него действует фенитоин. Именно избирательное действие на патологические разряды позволяет препарату купировать судороги без общего угнетения ЦНС и снотворного эффекта.
Помимо противоэпилептического действия (профилактика парциальных и больших припадков, купирование статуса), фенитоин обладает антиаритмическим свойством, особенно при интоксикации сердечными гликозидами, и анальгетическим эффектом, который нашел применение при лечении невралгии тройничного нерва.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие побочные эффекты характерны для фенитоина?
Для фенитоина характерен широкий спектр побочных эффектов, затрагивающих различные системы организма.
- Нейротоксичность — головокружение, возбуждение, тремор, нистагм, атаксия, диплопия.
- Кожные и соединительнотканные проявления — гиперпластический гингивит (гиперплазия десен) и гирсутизм.
- Метаболические нарушения — дефицит фолатов с развитием мегалобластной анемии и нарушение метаболизма витамина D (остеомаляция).
- ЖКТ — тошнота и рвота.
- Прочие эффекты — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности и тератогенное действие (фетальный гидантоиновый синдром).
Какие противоэпилептические препараты подавляют глутаматергическую передачу?
Глутаматергическую передачу подавляют несколько противоэпилептических препаратов с различными механизмами действия.
- Фелбамат — выступает антагонистом NMDA-рецепторов на постсинаптической мембране, блокируя действие глутамата и глицина.
- Топирамат — блокирует рецепторы возбуждающих аминокислот (глутаматные рецепторы каинатного подтипа).
- Габапентин — снижает вход ионов кальция в пресинаптическое окончание, что уменьшает выброс возбуждающих нейромедиаторов, в частности глутамата.
Какие противоэпилептические препараты обладают тератогенным действием?
Тератогенным действием, представляющим опасность при беременности, обладают следующие противоэпилептические препараты:
- Фенитоин (Phenytoinum) — вызывает фетальный гидантоиновый синдром, представляющий собой риск развития пороков у плода при приеме во время беременности.
- Карбамазепин — несет риск тератогенного действия, поэтому при беременности назначается только по жизненным показаниям.
Какие противоэпилептические препараты являются индукторами микросомальных ферментов печени?
Индукторами микросомальных ферментов печени являются следующие противоэпилептические препараты:
- Фенитоин (Phenytoinum) — мощный индуктор, ускоряющий метаболизм и снижающий концентрацию других лекарственных средств.
- Карбамазепин — индуцирует ферменты печени, снижая концентрацию других препаратов, а также вызывает феномен аутоиндукции, ускоряя собственный метаболизм.
- Барбитураты (например, фенобарбитал) — вызывают индукцию ферментов, что приводит к снижению концентрации других препаратов в крови.
Для запоминания уникального механизма вальпроевой кислоты: она обладает «смешанным» действием и бьет сразу по трем мишеням — блокирует натриевые каналы, блокирует кальциевые каналы Т-типа и повышает уровень ГАМК.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему фенитоин не вызывает выраженной сонливости при лечении?
Фенитоин обладает свойством зависимости от частоты возбуждения (use-dependent). Он избирательно блокирует только те натриевые каналы, которые работают в гиперактивном режиме (в очаге эпилепсии), не затрагивая нормально функционирующие нейроны, поэтому не оказывает седативного эффекта.
Какой препарат является специфическим для лечения абсансов?
Препаратом выбора для предупреждения малых припадков (абсансов) является этосуксимид. Он работает за счет блокады постсинаптических кальциевых каналов Т-типа.
В чем заключается механизм действия габапентина?
Габапентин блокирует высоковольтные кальциевые каналы пресинаптической мембраны, связываясь с их альфа-2-дельта-субъединицей. Это приводит к снижению входа ионов кальция и уменьшению выброса глутамата в синаптическую щель.
Каким образом тиагабин и вигабатрин влияют на тормозную передачу?
Тиагабин ингибирует обратный захват ГАМК из синаптической щели, а вигабатрин необратимо блокирует фермент ГАМК-трансаминазу в глии, препятствуя разрушению этого тормозного медиатора.
Что ещё разобрать по теме
- Подробная фармакодинамика бензодиазепинов при эпилептическом статусе
- Сравнение препаратов, блокирующих натриевые каналы (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин)
- Морфологическая разница между кальциевыми каналами Т-типа и высоковольтными каналами
- Применение фенитоина в кардиологии (антиаритмическое действие)
- Фармакологические эффекты блокады NMDA-рецепторов фелбаматом
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Противоэпилептические средства» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства, используемые в психиатрии и неврологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.