Основные феномены многократного приема
При назначении курса лечения врачу необходимо учитывать, что реакция организма на одно и то же лекарственное вещество со временем трансформируется. Изменениям могут подвергаться биодоступность, терапевтический индекс, а также профиль побочного действия.
В фармакологии выделяют несколько главных феноменов, сопровождающих повторное введение:
- Кумуляция (накопление);
- Сенсибилизация;
- Привыкание (толерантность);
- Лекарственная зависимость.
Процесс кумуляции (Cumulatio)
Кумуляция представляет собой накопление в организме самого лекарственного вещества или же эффектов, которые оно вызывает. В зависимости от субстрата накопления процесс делится на два кардинально разных типа.
Материальная кумуляция Суть явления заключается в физическом накоплении препарата в крови и тканях пациента. При каждом последующем приеме концентрация вещества становится выше, чем при предыдущем введении. Это происходит по ряду причин:
- Замедленный метаболизм (инактивация) препарата.
- Медленная экскреция (выведение) из организма.
- Прочное связывание молекул с белками плазмы.
- Образование депо в различных тканях.
Типичными примерами средств, склонных к материальной кумуляции, служат некоторые снотворные препараты (в частности, барбитураты) и сердечные гликозиды (препараты наперстянки). Клиническое значение этого феномена огромно: возникает высокий риск развития токсических реакций, что в обязательном порядке требует своевременной коррекции дозировки.
Функциональная кумуляция В данном случае происходит усиление действия препарата, но без повышения его физической концентрации в кровотоке. Механизм кроется в суммации изменений функций органов и тканей. Классический пример — воздействие алкоголя. Тяжелые последствия в виде «белой горячки» (алкогольного психоза) могут манифестировать в момент, когда этанол уже полностью метаболизировался и лабораторно не определяется в крови. Эффект сохраняется и суммируется после выведения токсина. Аналогичный механизм характерен для ингибиторов моноаминооксидазы (ингибиторов МАО).
Привыкание или толерантность (Tolerantia)
Толерантность — это постепенное снижение фармакологического отклика на препарат при его повторном применении в неизменной дозе. Как следствие, для достижения исходного терапевтического результата пациенту требуется постоянное увеличение дозы.
Важная особенность толерантности заключается в том, что она развивается как к лечебным, так и к токсическим эффектам. Например, при длительном использовании морфина параллельно снижается и анальгезия (обезболивание), и угнетающее воздействие на дыхательный центр. Сроки формирования такого привыкания варьируют от нескольких дней до многих месяцев.
Механизмы формирования привыкания:
- Фармакодинамический путь: реализуется на уровне рецепторов. Характерен для агонистов (стимуляторов рецепторов). Происходит десенситизация — потеря чувствительности рецепторного аппарата, а также down-regulation — уменьшение физической плотности или количества рецепторов на мембране.
- Фармакокинетический путь: связан с изменением «судьбы» вещества внутри организма. Включает снижение всасывания, ускорение выведения или ускорение биотрансформации. Например, фенобарбитал способен вызывать индукцию печеночных ферментов, тем самым ускоряя собственный метаболизм.
Для преодоления толерантности прибегают к временной отмене средства или ротации препаратов (замене на вещество из другой химической группы). Однако при замене следует помнить о феномене перекрестного привыкания: если новое вещество воздействует на те же ферменты или рецепторы, толерантность сохранится, даже если химическая структура препаратов отличается.
Тахифилаксия, митридатизм и сенсибилизация
Сенсибилизация Это процесс формирования аллергической реакции. Лекарственное вещество, выступая в роли гаптена, связывается с белками плазмы крови. Получившийся комплекс приобретает полноценные антигенные свойства. В ответ иммунная система начинает синтезировать специфические антитела. При повторном введении препарата-аллергена (часто это пенициллины, сульфаниламиды, прокаин или водорастворимые витамины) запускается аллергический ответ.
Особые формы привыкания
- Тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый). Очень стремительное привыкание, возникающее при введениях с интервалом в 10–15 минут. Яркий пример — эфедрин, который действует непрямо, стимулируя высвобождение норадреналина. При частом применении запасы этого медиатора в симпатических нервных окончаниях банально истощаются. Выброс норадреналина в синаптическую щель падает, и гипертензивный эффект (повышение артериального давления) быстро ослабевает.
- Митридатизм. Постепенная выработка нечувствительности к ядам и сильным лекарствам. Возникает при длительном курсе, который начинается с микроскопических доз с их последующим медленным, но неуклонным возрастанием. Термин отсылает к исторической легенде о царе Митридате.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие группы препаратов склонны к развитию материальной кумуляции?
К развитию материальной кумуляции могут быть склонны вещества, которые медленно инактивируются или выводятся, прочно связываются с белками плазмы либо депонируются в тканях. В источниках указаны: некоторые снотворные, в частности барбитураты; сердечные гликозиды (препараты наперстянки, например дигитоксин); препараты, влияющие на гемостаз; амиодарон; стрихнин.
Какие вещества вызывают функциональную кумуляцию?
Функциональную кумуляцию вызывают вещества, эффект которых усиливается без повышения их концентрации в организме за счет суммации изменений функций органов и тканей. К таким веществам относятся:
- Алкоголь (этанол) — вызывает развитие алкогольного психоза («белой горячки»), который происходит, когда вещество уже метаболизировалось и не определяется в крови.
- Ингибиторы МАО (моноаминооксидазы).
Какие виды лекарственной зависимости выделяют в фармакологии?
В фармакологии выделяют два основных вида лекарственной зависимости:
- Психическая зависимость — является первичной и связана с желанием пациента повторить состояние эйфории, вызванное препаратом.
- Физическая зависимость — развивается при повторном применении лекарственного вещества и проявляется развитием абстинентного синдрома (синдрома отмены) после прекращения приема.
Что такое синдром отмены (абстиненция) и после каких препаратов он возникает?
Синдром отмены (абстиненция) — это комплекс тяжелых симптомов, возникающий после прекращения приема препарата, вызвавшего физическую зависимость. Данный синдром возникает после отмены следующих групп веществ:
- Снотворные средства — барбитураты (вызывают тяжелую симптоматику вплоть до летального исхода) и бензодиазепины (протекает легче).
- Опиоидные анальгетики — например, морфин (проявляется слезотечением, тахикардией, болями, купируется введением морфина).
- Средства, действующие на холинергические синапсы — никотин (возникает при прекращении курения).
- Психотропные средства.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем главное отличие материальной кумуляции от функциональной?
При материальной кумуляции в тканях или крови накапливаются сами молекулы препарата из-за медленного выведения. При функциональной концентрация вещества не растет, но накапливаются и суммируются вызванные им структурно-функциональные изменения в органах (например, поражения нервной системы после выведения алкоголя).
Как можно преодолеть развившееся привыкание к лекарству?
Существуют две основные тактики: сделать временный перерыв в приеме данного препарата или провести ротацию — заменить его на средство с аналогичным эффектом, но из принципиально другой химической группы.
Почему при частом использовании эфедрина перестает повышаться давление?
Развивается тахифилаксия. Эфедрин работает за счет стимуляции выброса норадреналина, и при слишком частом введении препарата запасы этого медиатора в нервных окончаниях полностью истощаются, поэтому терапевтический эффект пропадает.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы формирования физической и психической лекарственной зависимости
- Процессы индукции микросомальных ферментов печени на примере барбитуратов
- Явление down-regulation: снижение плотности рецепторов на клеточных мембранах
- Изменение биодоступности при различных путях повторного введения
- Комбинированное применение препаратов и особенности их взаимодействия
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Повторное введение лекарственных средств» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.