Общий механизм действия
Основной принцип работы антихолинэстеразных средств заключается в ингибировании фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Этот фермент в норме отвечает за быстрое разрушение ацетилхолина в синаптической щели. Блокируя АХЭ, препараты вызывают накопление собственного (эндогенного) ацетилхолина.
Важно понимать, что сами лекарства этой группы не стимулируют рецепторы напрямую. Все наблюдаемые фармакологические эффекты — это результат избыточной активности естественного медиатора организма. Препараты лишь создают условия для его длительной работы.
Влияние на М-холинорецепторы
Накопление ацетилхолина приводит к типичным эффектам стимуляции парасимпатической нервной системы:
- Глаза: возникает миоз (сильное сужение зрачков) и спазм аккомодации.
- Сердечно-сосудистая система: развивается брадикардия и падает сердечный выброс. При этом артериальное давление снижается незначительно. Это связано с тем, что сосудистые $M_3$-холинорецепторы являются внесинаптическими, и накопившийся в синапсах медиатор до них почти не доходит.
- Гладкие мышцы: повышается тонус бронхов, мочевого пузыря, а также усиливается моторика желудочно-кишечного тракта.
- Экзокринные железы: наблюдается выраженная гиперсекреция.
Влияние на Н-холинорецепторы
Эффекты со стороны скелетной мускулатуры являются одними из самых клинически значимых для этой группы. Препараты облегчают нервно-мышечную передачу, что ведет к существенному повышению тонуса скелетных мышц.
В терапевтических дозировках стимуляция вегетативных ганглиев выражена слабо. Однако при токсических дозах картина меняется: происходит мощная стимуляция Н-холинорецепторов в симпатических ганглиях, каротидных клубочках и хромаффинных клетках надпочечников. Клинически это проявляется парадоксальной тахикардией и скачком артериального давления, которые перекрывают первичные парасимпатические эффекты.
Классификация и химическая структура
Антихолинэстеразные средства делятся на две большие группы в зависимости от типа связи с ферментом: обратимого и необратимого действия.
Средства обратимого действия классифицируют по строению атома азота:
- Четвертичные аммониевые соединения (постоянно заряжены, полярны, плохо проходят через гематоэнцефалический барьер). Не возбуждают ЦНС. Примеры: неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, эдрофоний.
- Третичные аммониевые соединения (менее полярны, хорошо проникают в ЦНС через ГЭБ). Оказывают возбуждающее действие на головной мозг. Примеры: галантамина гидробромид, физостигмин, ривастигмин, донепезил.
Взаимодействие с активными центрами фермента
Ацетилхолинэстераза имеет два ключевых центра: анионный (с карбоксильной группой) и эстеразный (с ОН-группой).
Многие препараты (например, карбаматы) действуют подобно ацетилхолину, связываясь с обоими центрами. Однако, в отличие от физиологического деацетилирования, которое занимает доли миллисекунды, при гидролизе карбаматов происходит карбамоилирование эстеразного центра. Эта ковалентная связь намного прочнее, и ее гидролиз может занимать от 30 минут до нескольких часов, что выключает фермент на длительный срок.
Другие средства, такие как эдрофоний, образуют лишь непрочные электростатические и водородные связи с анионным центром, обеспечивая очень короткий эффект (5–10 минут).
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие симптомы возникают при передозировке антихолинэстеразными средствами?
При передозировке антихолинэстеразными средствами развивается холинергический криз, проявляющийся М- и Н-холинергическими эффектами.
Симптомы включают:
- Желудочно-кишечные — дискомфорт, боли в животе, диарея.
- Респираторные и секреторные — ринорея, бронхорея.
- Сердечно-сосудистые — снижение артериального давления.
- Мышечные — мышечные подергивания, крампи, парадоксальное усиление мышечной слабости вследствие развития деполяризационного блока и угнетения нервно-мышечной передачи.
Каковы показания к применению антихолинэстеразных средств?
Антихолинэстеразные средства применяются для лечения состояний, требующих усиления холинергической передачи.
Показания включают:
- Нервно-мышечные патологии — миастения (Myasthenia gravis), миастенические кризы, мышечные дистрофии, двигательные нарушения после травм, параличи.
- Неврологические заболевания — невриты, полиневриты, очаговые формы клещевого энцефалита.
- Когнитивные расстройства — деменции (включая болезнь Альцгеймера и деменцию с тельцами Леви).
- Атония гладкой мускулатуры — послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, слабость родовой деятельности.
- Анестезиология — декураризация (снятие остаточного блока от антидеполяризующих миорелаксантов).
- Офтальмология — закрытоугольная глаукома.
Что используется в качестве антидота при отравлении антихолинэстеразными средствами?
При отравлении антихолинэстеразными средствами применяются М-холиноблокаторы и реактиваторы холинэстеразы.
- М-холиноблокаторы — атропин является основным средством неотложной помощи. Он конкурентно вытесняет ацетилхолин из связи с рецепторами, устраняя симптомы возбуждения парасимпатической системы.
- Реактиваторы холинэстеразы — восстанавливают активность угнетенного фермента. Эффективны при отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС), однако строго противопоказаны при отравлении препаратами обратимого действия (карбаматами).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему антихолинэстеразные средства почти не снижают артериальное давление?
В отличие от прямых М-холиномиметиков, антихолинэстеразные средства работают только там, где выделяется эндогенный ацетилхолин. Сосудистые $M_3$-холинорецепторы лишены холинергической иннервации (внесинаптические), поэтому медиатор до них не доходит.
В чем отличие между третичными и четвертичными аминами в этой группе?
Четвертичные аммониевые соединения полярны и не проникают через ГЭБ (например, неостигмин), поэтому не действуют на ЦНС. Третичные соединения липофильны, проходят барьер и оказывают центральное возбуждающее действие (например, галантамин).
Что происходит при передозировке антихолинэстеразными средствами?
В токсических дозах препараты начинают мощно стимулировать Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и надпочечников. Это вызывает парадоксальную реакцию — тахикардию и повышение АД, маскируя ожидаемое парасимпатическое действие.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм необратимого ингибирования холинэстеразы
- Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера
- Роль бутирилхолинэстеразы в организме
- Отравление фосфорорганическими соединениями (ФОС)
- Реактиваторы холинэстеразы и их механизм
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Антихолинэстеразные средства» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства, дествующие на холинергические синапсы»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.