Роль генетического полиморфизма
Любые фармакогенетические реакции базируются на генетическом полиморфизме, который возник эволюционно. В геноме человека закодировано более тридцати семейств ферментов, ответственных за метаболизм лекарств.
Ключевой группой являются печеночные ферменты — цитохромы P450, представленные множеством аллельных вариантов. Механизм их влияния следующий: генетический полиморфизм приводит к различиям в аминокислотных последовательностях белков, что закономерно изменяет специфичность и активность фермента. В результате формируется индивидуальная реакция на препараты. Судьба большинства вводимых лекарств определяется сложным взаимодействием сразу нескольких генов.
Клинические примеры фармакогенетических реакций
Различия в метаболизме ярко проявляются при назначении стандартных препаратов:
- Изониазид и N-ацетилтрансфераза. При лечении туберкулеза изониазидом у части пациентов выявляется аутосомно-рецессивная особенность — они являются «медленными ацетиляторами». Их ферменты печени не могут вовремя присоединить ацетильную группу к компонентам лекарства. Из-за замедленного выведения через 6 часов после приема стандартной дозы концентрация препарата в сыворотке критически возрастает, что приводит к токсическому поражению периферических нервов.
- Ацетилсалициловая кислота и коагулопатии. Назначение этого препарата пациентам с наследственными дефектами гемостаза (например, гемофилией или болезнью Виллебранда — аутосомно-доминантным заболеванием со спонтанными кровотечениями) вызывает извращенную реакцию. Возникает высокий риск массивных желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в мозг.
- Дитилин и сывороточная холинэстераза. Миорелаксант дитилин вызывает остановку дыхания по типу яда кураре. В норме он быстро разрушается сывороточной холинэстеразой (нормальный аллель E_u). Однако у компаунд-гетерозигот E_sE_f или гомозигот E_s патологический эффект проявляется полностью: ферментативная активность отсутствует, препарат не расщепляется, и возникает длительное апноэ (до 1 часа). Пациенту требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Патологические аллели есть у 3–4% европейцев, крайне редки у африканцев, но очень распространены среди эскимосов Аляски.
Генетические основы фармакокинетики
Судьба любого фармакологического вещества в организме проходит через ряд последовательных этапов, каждый из которых контролируется генами, кодирующими специфические и неспецифические ферменты. К основным факторам фармакокинетики относятся:
- Всасывание препарата;
- Распределение (по органам, тканям, отдельным клеткам и внутриклеточным органеллам);
- Взаимодействие с рецепторами;
- Биотрансформация и метаболизм;
- Выведение.
Фармакогеномика: индивидуализация лечения
Фармакогеномика — это отрасль фармакологии, которая исследует особенности реакции организма в зависимости от расшифрованного генома конкретного пациента.
Ее главные цели заключаются в индивидуализации лечебных мероприятий. Анализируя геномную информацию, врачи могут понять лекарственную совместимость, предсказать повышенную чувствительность у отдельных лиц, точно подобрать дозу, выбрать безопасный аналог и оптимальный способ введения. Например, лечение препаратом лептин демонстрирует эффективность исключительно у тех пациентов, чье ожирение вызвано мутацией в гене самого лептина.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие изоферменты цитохрома P450 играют главную роль в метаболизме большинства лекарственных препаратов?
Ключевую роль в метаболизме лекарственных препаратов играет изофермент CYP3A4: он участвует в метаболизме противовирусных средств и является основным ферментом метаболизма лекарственных веществ в стенке кишечника. Изофермент CYP2C19 участвует в метаболической активации клопидогрела.
Какие токсические эффекты вызывает изониазид у пациентов с фенотипом «медленного ацетилирования»?
У пациентов с фенотипом «медленного ацетилирования» изониазид медленно выводится, поэтому через 6 часов после приема стандартной дозы его концентрация в сыворотке значительно повышается. Это может вызывать побочные реакции, включая поражение периферических нервов.
При каких наследственных дефектах гемостаза назначение ацетилсалициловой кислоты вызывает массивные кровотечения?
Применение ацетилсалициловой кислоты вызывает массивные кровотечения при гемофилии и болезни Виллебранда.
На фоне данных биохимических дефектов гемостаза возникает извращенная реакция на препарат, которая может спровоцировать:
- Желудочно-кишечные кровотечения.
- Кровоизлияния в мозг.
Подобные осложнения связаны с выраженным антиагрегантным действием ацетилсалициловой кислоты, которое категорически противопоказано таким больным, поскольку оно критически усугубляет имеющийся геморрагический синдром.
Для запоминания: Изониазид Изменяет нервы у «медленных» ацетиляторов (буква И).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем главное отличие фармакогенетики от фармакогеномики?
Фармакогенетика изучает влияние наследственных факторов на реакцию организма на лекарства в целом. Фармакогеномика же использует информацию о конкретном геноме пациента для персонализированного подбора препаратов и дозировок.
Почему дитилин вызывает длительное апноэ у некоторых людей?
У пациентов с гомозиготным носительством патологического аллеля (E_s) полностью отсутствует активность сывороточной холинэстеразы. Фермент не разрушает дитилин, что приводит к остановке дыхания продолжительностью до часа и требует проведения ИВЛ.
Какую роль играют цитохромы P450?
Это ключевая группа ферментов печени, отвечающая за метаболизм лекарств. Их генетический полиморфизм изменяет аминокислотные последовательности и активность ферментов, обуславливая индивидуальную реакцию человека на медикаменты.
Что ещё разобрать по теме
- Молекулярные механизмы полиморфизма цитохромов P450 печени
- Особенности наследования патологических аллелей сывороточной холинэстеразы
- Патогенез поражения периферических нервов при применении изониазида
- Болезнь Виллебранда: генетика и фармакологические риски
- Генетический контроль биотрансформации и выведения лекарственных средств
Разберите тему целиком в курсе «Биология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Фармакогенетика» и ещё 3 793 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 124 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Медицинская генетика»
Бесплатные видеоуроки: биологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.