Локализация и молекулярные мишени
Toll-подобные рецепторы стратегически располагаются на клетках, которые первыми вступают в контакт с потенциальными возбудителями инфекций. В первую очередь ими богаты лейкоциты, выполняющие функцию патрулирования организма. Кроме того, рецепторы обильно представлены в барьерных тканях: на эпителии пищеварительного тракта, эндотелии кровеносных сосудов, кератиноцитах кожи и клетках микроглии.
Основная задача TLR — обнаружить патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP). Это эволюционно консервативные структуры микроорганизмов, которые жизненно необходимы патогенам, но полностью отсутствуют в организме человека. К ключевым видам PAMP относятся:
- Липополисахариды (ЛПС), составляющие основу наружной мембраны грамотрицательных бактерий.
- Липотейхоевые кислоты, характерные для грамположительных микроорганизмов.
- Пептидогликаны бактериальной стенки.
- Специфические нуклеиновые кислоты: бактериальная ДНК и вирусная РНК.
Передача сигнала и роль гликопротеина CD14
Для того чтобы распознавание грамотрицательных бактерий было максимально точным и эффективным, требуется участие специфического гликопротеина CD14+. Клетки, которые его экспрессируют (моноциты, тканевые макрофаги, дендритные клетки и активированные гранулоциты), способны обеспечить крайне высокую аффинность (сродство) комплекса между бактериальным ЛПС и Toll-подобным рецептором.
Связывание TLR с PAMP является отправной точкой для мощного внутриклеточного ответа. При обязательном участии адаптерных белков запускается сигнальный каскад, который приводит к следующим событиям:
- Происходит активация важнейшего ядерного фактора транскрипции — NF-kB.
- Активированный фактор проникает в ядро и запускает экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины.
Конечные эффекты этого каскада направлены на полномасштабный запуск иммунного ответа. Происходит активация фагоцитирующих клеток, стимулируется работа Т- и В-лимфоцитов, а также многократно усиливается синтез защитных иммуноглобулинов (Ig).
Специфичность рецепторов к возбудителям
Врожденный иммунитет способен дифференцировать угрозы благодаря строгой специфичности рецепторов. В зависимости от того, какой инфекционный агент проник в организм, на поверхности иммунных клеток экспрессируются различные типы TLR. Это позволяет подобрать наиболее адекватный сценарий защиты.
- Грамположительные бактерии: распознаются преимущественно рецептором TLR2, который реагирует на их структуры.
- Грамотрицательные бактерии: идентифицируются с помощью TLR4, настроенного на детекцию липополисахаридов.
- Вирусные инфекции: вызывают экспрессию самого широкого спектра рецепторов, включая TLR1, TLR2, TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, которые реагируют на вирусные компоненты.
Патология системы TLR и иммунодефициты
Поскольку Toll-подобные рецепторы выступают базовым элементом врожденного иммунитета, любые дефекты в их работе неизбежно приводят к повышенной восприимчивости организма к инфекционным болезням (ИБ).
Выделяют две главные причины таких нарушений:
- Прямые мутации в генах, кодирующих сами рецепторы TLR.
- Врожденные дефекты факторов системы передачи внутриклеточного сигнала от рецептора к ядру.
В клинической практике особое значение имеют мутации гена TLR4, в частности генетические варианты Asp299Gly и Thr399Ile. Патогенез при этих мутациях заключается в формировании недостаточного, ослабленного ответа на бактериальный липополисахарид. Последствия для пациента могут быть весьма серьезными: наблюдается значительно более частое развитие инфекционных болезней, вызванных грамотрицательными микробами, а также формируется высокий риск развития тяжелого бронхиолита.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какова молекулярная структура Toll-подобного рецептора (какие домены в него входят)?
Молекулярная структура Toll-подобного рецептора включает внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический домены.
- LRR-домен — формирует внеклеточную часть, связывающий участок которой имеет подковообразную форму (наружная часть образована α-спиралями, внутренняя — β-слоями).
- Трансмембранный участок — располагается между LRR- и TIR-доменами, отвечает за выбор типа мембраны и встраивание в нее.
- TIR-домен (Toll/IL-1 receptor and resistance domain) — представляет цитоплазматическую (С-концевую) часть, состоит из центрального β-слоя и пяти α-спиралей, выполняет функцию взаимодействия с адаптерными молекулами.
Какие именно адаптерные белки участвуют в передаче внутриклеточного сигнала от TLR?
В передаче сигнала от Toll-подобных рецепторов участвуют адапторные белки, взаимодействующие с внутриклеточным TIR-доменом:
- MyD88 — в MyD88-зависимом пути при участии TIRAP выступает «мостиком» между активным димером TLR и первой сигнальной киназой; этот путь используется всеми TLR, кроме TLR-3, при этом TLR-4 использует оба сигнальных пути.
- TIRAP — участвует в MyD88-зависимом пути совместно с MyD88.
- TRIF — участвует в TRIF-зависимом пути; этот путь указан для TLR-3, а для TLR-4 отдельно отмечено использование обоих сигнальных путей.
- TRAM — указан среди адапторных белков, с которыми взаимодействует TIR-домен.
- Mal — указан как адаптерный белок в MyD88-зависимом пути на примере TLR4.
Какие конкретно провоспалительные цитокины синтезируются после активации NF-kB через TLR?
В результате активации транскрипционного фактора NF-kB через сигнальные пути Toll-подобных рецепторов запускается экспрессия генов провоспалительных цитокинов.
В предоставленных источниках среди конкретных цитокинов, синтезируемых в результате этого процесса, прямо назван только один:
- Фактор некроза опухоли (TNF).
Названия других специфических провоспалительных цитокинов, вырабатываемых непосредственно после активации NF-kB через TLR, в тексте не детализируются.
Чтобы запомнить специфичность к бактериям, используйте правило: Грам(–) бактерии имеют сложную стенку с ЛПС — им нужен рецептор с цифрой больше (TLR4). Грам(+) бактерии устроены иначе — им достаточно TLR2.
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое PAMP и как они связаны с TLR?
PAMP — это патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, то есть типичные консервативные структуры микробов (например, ЛПС или ДНК бактерий). Toll-подобные рецепторы физически связываются с ними, чтобы опознать инфекцию и запустить иммунный ответ.
Зачем нужен гликопротеин CD14+?
Он необходим для создания высокой аффинности (сродства) комплекса между липополисахаридом (ЛПС) и рецептором. CD14+ экспрессируется на моноцитах, макрофагах, активированных гранулоцитах и дендритных клетках.
К чему приводит мутация в гене TLR4?
Мутации вроде Asp299Gly вызывают слабый иммунный ответ на ЛПС. Из-за этого пациент чаще страдает инфекциями, вызванными грамотрицательной флорой, и имеет высокий риск развития тяжелого бронхиолита.
Что ещё разобрать по теме
- Структура и виды патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP)
- Роль адаптерных белков в передаче сигнала от TLR
- Механизмы активации ядерного фактора транскрипции NF-kB
- Особенности экспрессии CD14+ на различных типах лейкоцитов
- Патогенез тяжелого бронхиолита при дефектах врожденного иммунитета
Разберите тему целиком в курсе «Патофизиология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Toll-подобные рецепторы» и ещё 4 913 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 133 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Глава 7. Инфекционный процесс»
Бесплатные видеоуроки: патофизиологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.