Номенклатура и общие принципы активации
Активация факторов системы комплемента происходит путем их расщепления. В результате формируются два типа фрагментов, которые обозначаются строчными буквами, добавляемыми к названию исходного компонента:
- Крупный фрагмент («b»): обладает ферментативной (протеазной или эстеразной) активностью. Он прочно фиксируется на мембране клетки-мишени, встраивается в активные комплексы и непосредственно продолжает каскад (например, C3b, C4b, C5b).
- Мелкий фрагмент («a»): лишен ферментативной активности и не участвует в дальнейшем расщеплении компонентов. Зато эти пептиды выступают мощнейшими медиаторами воспаления — обладают хемотаксической и сосудорасширяющей (кининовой) активностью, уходя в окружающие ткани (например, C3a, C4a).
Исключение: правило a/b в его стандартном виде не применяется только к компоненту C4.
Центральная молекула C3 и тиоэфирная связь
Молекула C3 — важнейший компонент каскада, по химической природе являющийся $\alpha$-глобулином. Она, как и белки C4 и C5, относится к семейству C3/$\alpha_2$-макроглобулина.
Главная структурная особенность белков этого семейства — наличие тиоэфирной связи между аминокислотными остатками глутаминовой кислоты и цистеина (в молекуле C5 в ходе филогенеза эта связь была утрачена).
Механизм работы тиоэфирной связи:
- В нативной (целой) молекуле C3 эта связь надежно экранирована и недоступна для окружающих молекул воды.
- Когда фермент (C3-конвертаза) отщепляет малый фрагмент C3a, конформация оставшегося крупного фрагмента C3b меняется, и тиоэфирная связь демаскируется.
- Высвобожденная карбоксильная группа ($COOH$) мгновенно формирует прочную ковалентную связь с $NH_2$-группами белков на мембране патогена.
- Если мембраны рядом нет, связь необратимо гидролизуется водой, и молекула теряет способность к фиксации.
Структура пусковых молекул: «букет тюльпанов»
Классический и лектиновый пути активации запускаются крупными макромолекулярными комплексами, которые структурно очень похожи, хотя и обладают низкой гомологией. Распознающие молекулы C1q (классический путь) и MBL (лектиновый путь) относятся к семейству коллектинов.
Их пространственная конфигурация напоминает «букет тюльпанов»:
- Ствол «букета» образован переплетенными по спирали N-концевыми коллагеноподобными доменами.
- Ветви и бутоны сформированы глобулярными C-концевыми частями цепей, расходящимися в стороны. Именно они отвечают за связывание с лигандами.
Для C1q таким лигандом выступают константные домены иммуноглобулинов (антител) в составе иммунных комплексов. Для MBL — углеводные паттерны (лектины, манноза) на поверхности микробов. После распознавания мишени активируются связанные с ними сериновые протеазы (C1r/C1s или MASP-1/MASP-2), запускающие дальнейший протеолитический каскад.
Альтернативный путь: распознавание «свое-чужое»
Альтернативный путь филогенетически наиболее древний и работает в рамках врожденного иммунитета без участия антител. Он запускается спонтанным гидролизом молекулы C3 в сыворотке крови. При участии факторов B и D формируется фермент — C3-конвертаза альтернативного пути (комплекс C3bBb).
Поскольку этот процесс идет непрерывно, организму нужен строгий контроль, чтобы конвертаза не уничтожила собственные клетки. Механизм защиты основан на наличии специфических углеводов на клеточных мембранах:
- Собственные клетки макроорганизма содержат остатки сиаловых кислот. Они позволяют регуляторному фактору H связаться с поверхностью и вытеснить активный фрагмент Bb из комплекса, после чего фактор I окончательно расщепляет C3b.
- Микроорганизмы лишены сиаловых кислот. На их поверхности комплекс C3bBb остается стабильным. Этому дополнительно способствует белок пропердин (фактор P), который связывается с мембраной бактерии, защищает конвертазу от фактора H и многократно увеличивает время ее жизни, приводя к мощной опсонизации бактерии.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие белки входят в состав мембраноатакующего комплекса (МАК)?
В состав мембраноатакующего комплекса (МАК) входят компоненты терминальной стадии каскада комплемента от C5b до C9.
- C5b — фиксируется на клеточной мембране и служит инициатором сборки.
- C6 — присоединяется к фрагменту C5b.
- C7 — связывается с комплексом вслед за C6.
- C8 — присоединяется к C5b-C7, формируя якорь для полимеризации.
- C9 — множественные молекулы полимеризуются на комплексе C5b-C8, образуя трансмембранную пору.
Какие компоненты образуют C3-конвертазу классического пути?
C3-конвертазу классического пути образуют фрагменты компонентов комплемента C4 и C2:
- C4b — фрагмент C4, связывающийся с поверхностью клетки-мишени.
- C2a — фрагмент C2, соединяющийся с C4b.
Формула комплекса: C4b2a.
Какие фрагменты комплемента относятся к анафилатоксинам?
К анафилатоксинам относятся фрагменты компонентов системы комплемента C3a, C4a и C5a.
- C3a — малый фрагмент, отщепляемый от α-цепи C3.
- C4a — фрагмент, образующийся при расщеплении C4 комплексом C1qrs.
- C5a — анафилатоксин, образующийся при расщеплении C5.
C3a и C5a вызывают изменения сосудов и привлекают лейкоциты в очаг воспаления.
В номенклатуре фрагментов легко запутаться. Помните базовое правило: b — это большой фрагмент (остается работать на клеточной мембране мишени), а a — активный медиатор, который уходит в кровоток вызывать воспаление (за исключением компонента C4).
Вопросы с занятий и экзамена
Где синтезируются белки системы комплемента?
Основным источником являются гепатоциты (до 90% всех факторов). Внепеченочный синтез характерен для фактора D (жировая ткань) и компонента C7 (нейтрофилы). При воспалении их выработка усиливается под действием цитокинов.
В чем функция пропердина (фактора P)?
Пропердин стабилизирует комплекс C3-конвертазы альтернативного пути (C3bBb) на поверхности бактерий. Он ослабляет спонтанную диссоциацию фермента и предотвращает его разрушение фактором H, усиливая фиксацию комплемента на патогене.
С какими антителами взаимодействует компонент C1q?
Для запуска классического пути C1q должен связаться с константными доменами иммуноглобулинов, изменивших конформацию после связывания антигена. В этом участвуют молекулы IgM, а также IgG1, IgG3 и, в меньшей степени, IgG2.
Какие домены встречаются в белках системы комплемента?
Выделяют домены семейства C3/α2-макроглобулина (с тиоэфирной связью), домены контроля комплемента (CCP, характерны для белков-регуляторов) и модули сериновых протеаз (присутствуют в факторах B, D, I, C2 и MASP-белках).
Что ещё разобрать по теме
- Этапы инактивации C3b: расщепление до фрагментов C3dg, C3f, C3d и растворимого C3c.
- Фаза амплификации альтернативного пути активации и роль ионов магния.
- Белки литического каскада (C5–C9) и их структурное сходство с перфорином.
- Взаимодействие путей: участие продуктов классического пути в альтернативном каскаде.
- Характеристика мембранных регуляторов комплемента: DAF (CD55) и рецептора CR1.
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Система комплемента» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.