Зачем нужна селекция?
Первичный набор Т-клеточных рецепторов (TCR) формируется случайно, поэтому многие из них не способны распознавать комплекс MHC (главного комплекса гистосовместимости) или, наоборот, слишком агрессивно реагируют на собственные антигены организма. Чтобы избежать неэффективности или развития аутоиммунных заболеваний, тимоциты проходят жесткий отбор в тимусе, состоящий из двух основных этапов.
Положительная селекция
На этом этапе отбираются клетки, рецепторы которых в принципе способны распознавать комплексы MHC с пептидами.
- Где происходит: в коре тимуса.
- Кто участвует: дважды положительные тимоциты (CD4+CD8+) и кортикальные эпителиальные клетки тимуса.
- Механизм: тимоциты контактируют с молекулами MHC I и II классов на эпителиальных клетках.
- Исход: если рецептор имеет сродство к MHC, тимоцит получает сигнал к выживанию (повышается экспрессия антиапоптотического фактора Bcl-2). Если сродства нет — клетка погибает путем апоптоза. На этом этапе элиминируется около 90% тимоцитов.
Отрицательная селекция
Цель этого этапа — уничтожить клоны клеток, которые слишком сильно реагируют на собственные антигены организма (аутореактивные клоны).
- Где происходит: в кортико-медуллярном сочленении и мозговом слое тимуса.
- Кто участвует: тимоциты, прошедшие положительную селекцию, медуллярные дендритные и эпителиальные клетки.
- Механизм: оценивается степень сродства TCR к комплексу «MHC–пептид» собственных тканей.
- Исход: клетки с высоким сродством подвергаются апоптозу (маркер элиминации — ядерный фактор Nur77). Выживают только клетки с умеренным (промежуточным) сродством.
Важную роль здесь играет ген AIRE, который заставляет клетки тимуса синтезировать белки других органов (эктопическая экспрессия), чтобы «проверить» тимоциты на аутоагрессивность к тканям всего организма.
Дифференцировка в CD4+ и CD8+ клетки
Параллельно с селекцией дважды положительные тимоциты (CD4+CD8+) должны выбрать свою специализацию. Этот выбор зависит от силы сигнала от TCR и того, с каким классом MHC взаимодействует рецептор:
- CD4+ (Т-хелперы): формируются при сильном сигнале от TCR, который распознает MHC-II. Главные транскрипционные факторы — Th-POK и GATA-3.
- CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты): формируются при слабом сигнале от TCR, который распознает MHC-I. Ключевые факторы — Tox и Runx3.
Если специфичность рецептора к классу MHC не совпадает с оставшимся корецептором (например, TCR распознает MHC-I, но клетка сохранила CD4), такой тимоцит погибает.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие стадии проходят тимоциты до превращения в дважды положительные (CD4+CD8+) клетки?
До превращения в дважды положительные клетки тимоциты проходят стадии двойных негативных клеток, включая про-Т и пре-Т клетки.
- Стадия DN2 — характеризуется фенотипом $CD44^+ CD25^+$.
- Стадия DN3 — двойные негативные тимоциты 3-й стадии с фенотипом $CD44^- CD25^+$.
Именно на этих этапах происходит реаранжировка генов Т-клеточного рецептора и выбор пути дифференцировки.
Как формируется первичное разнообразие Т-клеточных рецепторов (TCR)?
Первичное разнообразие Т-клеточных рецепторов формируется путем случайной перестройки (рекомбинации) рецепторных генов в созревающих лимфоцитах. Процесс запускается экспрессией генов V(D)J-рекомбинационного комплекса и включает следующие этапы:
- D-J рекомбинация — сближение и объединение сегментов D и J.
- V-DJ рекомбинация — полномасштабная перестройка с присоединением V-сегмента к тандему DJ.
Перестройка происходит в 3’-концевой части V-гена, формируя третий гипервариабельный участок (CDR3), вариабельность которого значительно превосходит другие участки. Этот первичный набор рецепторов не связан с реальными потребностями иммунной системы.
Как образуются естественные регуляторные Т-клетки (nTreg) в тимусе?
Естественные регуляторные Т-клетки развиваются в тимусе из CD4+CD25- тимоцитов путем последовательной экспрессии генов CD25 и FOXP3. Процесс включает:
- Индукция CD25 — взаимодействие рецептора Notch-3 на тимоцитах с лигандом Jagged 1/2 на стромальных клетках.
- Индукция FOXP3 — связывание IL-2 с рецептором при участии фактора STAT5.
- Агонистзависимая селекция — выживание клеток при контакте с дендритными и эпителиальными клетками, презентирующими аутологичные пептиды с высокой степенью сродства.
В результате клетки приобретают супрессорные свойства, избегая отрицательной селекции.
Какие клетки фагоцитируют погибшие в результате селекции тимоциты?
Погибшие в процессе развития и селекции тимоциты удаляются макрофагами тимуса. Макрофаги тимуса являются тканеспецифичными резидентными макрофагами.
ПО-ОТ-ДИ: ПОложительная (проверка на профпригодность) -> ОТрицательная (проверка на безопасность) -> ДИфференцировка (выбор профессии).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем суть парадокса TCR-сигнализации?
Сигнал через один и тот же рецептор (TCR) в ходе положительной селекции спасает клетку от гибели, а при отрицательной селекции — запускает апоптоз. Это связано с активацией разных внутриклеточных каскадов в зависимости от силы сродства рецептора к лиганду.
Какую роль играет ген AIRE?
Ген AIRE обеспечивает экспрессию органоспецифических антигенов (белков других органов) в тимусе. Это нужно, чтобы в ходе отрицательной селекции удалить Т-клетки, способные атаковать собственные ткани организма. Мутации гена приводят к тяжелым аутоиммунным болезням.
Что происходит с тимоцитом, если он вообще не распознает MHC?
Такой тимоцит гибнет от апоптоза «по умолчанию» еще на этапе положительной селекции, так как не получает сигнал к выживанию от микроокружения.
Что ещё разобрать по теме
- Внутриклеточная сигнализация при селекции (MAP-каскад, факторы c-Fos, c-Jun)
- Молекулярные механизмы эмиграции Т-клеток из тимуса (рецептор S1P-1)
- Дополнительные периферические механизмы защиты от аутоагрессии
- Субпопуляции Т-лимфоцитов (классические и неклассические)
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Селекция Т-лимфоцитов» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.