Концепция иммунного надзора и роль NK-клеток
Ежесуточно в организме формируется около миллиона мутантных клеток, способных к малигнизации. Низкая частота появления клинических опухолей объясняется их своевременной элиминацией благодаря механизмам иммунного надзора. Т-лимфоциты способны распознавать чужеродные молекулярные структуры как «измененное свое».
Интересные данные получены при изучении мышей линии nude, у которых из-за отсутствия тимуса нарушено развитие Т-клеток. Несмотря на это, частота развития опухолей у таких животных не повышена. Резистентность обеспечивается NK-клетками, которые выполняют функции альтернативного иммунного надзора. Тем не менее, данная концепция имеет возражения и не является общепризнанной среди онкологов, а парадокс выживания опухолей объясняется тем, что без иммунного надзора их число было бы значительно больше.
Взаимосвязь иммунитета и опухолей вирусной природы
Защитная роль иммунологических механизмов доказана для новообразований, имеющих вирусную этиологию. У человека выделено несколько ярких примеров:
- Рак шейки матки тесно связан с воздействием папилломавируса.
- Лимфомы и иммунобластные опухоли развиваются под влиянием вируса Эпштейна–Барр.
- Саркома Капоши провоцируется вирусом герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8).
Дополнительным доказательством эффективности иммунной защиты служат данные об использовании иммунодепрессантов при трансплантации органов. Доголгосрочный приемы таких препаратов повышает риск развития невирусных опухолей (меланомы, рака почек, толстой кишки, легких и эндокринных органов) в 3–25 раз.
Опухолевые антигены и диагностика
Первые доказательства существования специфических антигенов связаны с работами Г.И. Абелева, открывшего альфа-фетопротеин, и Ю.С. Татаринова. Опухолевые маркеры делятся на секретируемые сывороточные и мембранные формы.
Основные сывороточные опухолеассоциированные антигены:
- Ракоэмбриональный антиген (применяется при новообразованиях толстой кишки).
- Сывороточный специфический антиген простаты (PSA).
- Хорионический гонадотропин (выявляется при хориокарциноме и семиноме).
В основе их появления лежит патологическая реактивация генов, активных лишь в эмбриональном периоде. Для поиска таких антигенов применяются как классические тесты с Т-лимфоцитами, так и современный метод SEREX-технологии, основанный на скрининге генных библиотек с использованием сывороточных аутоантител.
Иммунозависимость и инфильтрация опухолей
Наличие опухолевых трансплантационных антигенов определяет чувствительность новообразований к защитным реакциям, хотя такие структуры обнаруживаются не всегда. Выделяют группу иммунозависимых опухолей, к которым относятся вирусные новообразования, меланома, рак почки и молочной железы. В то же время рак желудка и мелкоклеточный рак легких остаются практически независимыми от иммунологических механизмов.
Важным прогностическим фактором выступает TIL (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты). Интенсивность инфильтрации опухолевой ткани лимфоцитами положительно коррелирует со сроками выживаемости больных и выступает независимым прогностическим признаком.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие механизмы позволяют опухолевым клеткам ускользать от иммунного надзора?
Опухолевые клетки избегают иммунного надзора с помощью механизмов, затрудняющих их распознавание и подавляющих эффекторные реакции иммунной системы.
- Изменение экспрессии молекул гистосовместимости (MHC) — утрата классических MHC-I при сохранении неклассических молекул делает клетку недоступной для CD8+ Т-клеток и NK-клеток.
- Мутация или модуляция антигенов — исчезновение опухолевого антигена с поверхности клетки.
- Отсутствие экспрессии паттернов (PAMP) — снижает иммуногенность опухоли и может приводить к развитию анергии Т-клеток.
- Подавление активности лимфоцитов — блокада экспрессии ζ-цепей и других цепей рецепторного комплекса вызывает функциональную инертность туморинфильтрирующих лимфоцитов.
- Активация регуляторных Т-клеток (Treg) — секреция иммуносупрессивных цитокинов TGF-β и IL-10 и подавление эффекторных Т-лимфоцитов.
- Индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO) — катализирует превращение триптофана в кинуренин, вызывая дефицит триптофана, накопление кинуренина и блок клеточного цикла.
Какие мембранные опухолеассоциированные антигены экспрессируются на поверхности малигнизированных клеток?
В приведённых источниках непосредственно указаны следующие молекулы, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток:
- Стрессорные молекулы MICA и MICB — неклассические молекулы, экспрессируемые опухолевыми клетками и распознаваемые NK-клетками и γδT-лимфоцитами.
Источники также указывают, что мембранные опухолевые маркеры связаны с опухолевыми клетками, однако не приводят полного перечня мембранной локализации для всех перечисленных антигенов.
С помощью каких молекулярных механизмов и веществ NK-клетки уничтожают опухолевые мишени?
Естественные киллеры уничтожают опухолевые мишени посредством контактного цитолиза, индуцируя апоптоз несколькими путями.
- Перфорин-зависимый механизм — экзоцитоз гранул в иммунный синапс. Перфорин полимеризуется и формирует поры в мембране мишени. Через них проникают гранзим В (активирует каспазу 3 и фактор Bid) и гранулизин (запускает апоптоз через сфингомиелиновый механизм).
- Рецепторный механизм — индукция апоптоза через молекулы семейств TNF и TNFR путем взаимодействия лигандов NK-клетки (FasL, TRAIL, мембранная форма TNF) с рецепторами мишени.
- Антителозависимый клеточный цитолиз (АЗКЦ) — запуск цитолиза при распознавании рецептором FcγRIII (CD16) антител подклассов IgG1 и IgG3, опсонизирующих опухолевую клетку.
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое концепция иммунного надзора и какова в ней роль NK-клеток?
Концепция описывает элиминацию миллиона мутантных клеток ежесуточно силами Т-лимфоцитов. На примере бестимусных мышей nude доказано, что NK-клетки осуществляют альтернативный иммунный надзор, обеспечивая защиту даже при дефиците Т-звена.
Какие вирусные опухоли у человека доказанно связаны с иммунной защитой?
К ним относятся рак шейки матки (папилломавирус), лимфомы и иммунобластные опухоли (вирус Эпштейна–Барр), а также саркома Капоши, вызываемая вирусом герпеса человека 8 типа.
Какие опухолевые маркеры относятся к секретируемым антигенам?
К ним относятся альфа-фетопротеин, ракоэмбриональный антиген, сывороточный специфический антиген простаты (PSA) и хорионический гонадотропин.
Какое клиническое значение имеют TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes)?
Интенсивность инфильтрации опухоли лимфоцитами положительно коррелирует со сроком выживаемости пациентов и является независимым прогностическим признаком.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы уклонения опухолей от иммунного ответа
- Принципы и перспективы иммунотерапии опухолей
- Роль цитокинов в регуляции противоопухолевого иммунитета
- Сравнение SEREX-технологии с классическими методами идентификации антигенов
- Особенности гуморального ответа при росте опухолей
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Противоопухолевый иммунитет» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.