Принципы идентификации и малигнизации
В онкоиммунологии действует жесткое правило: злокачественное перерождение клеток носит неслучайный (избирательный) характер. Каждая опухолевая клетка — это лимфоцит, который остановился на определенном этапе созревания.
Чтобы точно определить, из какой клетки произошла опухоль, применяют иммунофенотипирование. Используя моноклональные антитела с флуорохромами, специалисты выявляют мембранные маркеры (CD-антигены). Например, маркеры CD19 и CD20 указывают на принадлежность к В-клеткам, а CD138 — на плазматические клетки. При этом лимфомы из фолликулярных В-лимфоцитов формируют фолликулярные лимфомы, а из экстрафолликулярных — диффузные.
В-клеточные опухоли: от лимфобластов до плазмоцитов
В-клеточные опухоли охватывают самые разные стадии лимфопоэза — от про-В-клеток до зрелых продуцентов антител. Особый интерес представляют заболевания, развивающиеся из антителообразующих клеток:
- Макроглобулинемия Вальденштрема. Развивается из лимфобластов, которые уже секретируют IgM, но еще не стали плазмоцитами. Опухоль локализуется в лимфоидных органах.
- Множественная миелома. Источником выступают полноценные плазматические клетки, вырабатывающие IgG, IgA или IgE. Они мигрируют в костный мозг, поэтому болезнь часто приводит к разрушению костной ткани.
Отдельно выделяют хронический В-лимфоцитарный лейкоз, субстратом которого служат В1а-лимфоциты (IgM+ клетки с маркером CD5). Возникает парадокс: в норме В1-клетки слабо рециркулируют и сидят в серозных полостях и барьерных тканях, но при лейкозе их поведение кардинально меняется.
Опухоли тимуса и Т-клеточные лимфомы
Опухоли Т-клеточного ряда во многом зависят от процессов, происходящих в тимусе:
- Из дважды отрицательных CD4-CD8- клеток (субкапсулярных) формируется острый Т-лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ). Малигнизация происходит еще до того, как клетка перестроит V-гены своего рецептора (TCR).
- Из CD4+CD8+ тимоцитов (кортикальных) лимфомы не развиваются вообще — предположительно из-за их крайне высокой чувствительности к апоптозу.
- Сами лимфомы тимуса у человека встречаются редко, зато бывают тимомы — опухоли эпителиальной природы. Доброкачественные тимомы часто сопровождаются тяжелой миастенией. При злокачественных вариантах эпителиальные клетки теряют способность взаимодействовать с тимоцитами, из-за чего тимус беднеет лимфоидными элементами.
Большинство Т-клеточных лимфом (например, грибовидный микоз и синдром Сезари) образованы CD4+ Т-клетками и поражают кожу. Этот феномен объясняется наличием молекулы CLA (Cutaneous lymphocyte antigen), которая не экспрессируется на CD8+ клетках. CLA связывается с Е-селектином на эндотелии сосудов и Е-кадхерином на кератиноцитах, обеспечивая целенаправленный хоминг опухолевых клеток в кожу.
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
Лимфогранулематоз отличается от классических лимфом. Опухолевые клетки (клетки Штеренберга и Ходжкина) немногочисленны и рассеяны диффузно. Они экспрессируют маркер CD30 и объединяют в себе черты как В-лимфоцитов, так и клеток миелоидного ряда. Сегодня принято считать, что это злокачественные дендритные клетки.
Заболевание имеет два выраженных варианта течения:
- С лимфоидным преобладанием: в очаге поражения много активно пролиферирующих Т-клеток (вероятно, из-за измененной формы презентации антигена).
- Узелковый склероз: лимфоцитов мало, они не пролиферируют, а злокачественный процесс переходит на строму.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие гистологические варианты лимфогранулематоза (болезни Ходжкина) выделяют в современной классификации?
В классификации ВОЗ (2017 г.) выделяют два основных типа лимфомы Ходжкина: нодулярную с лимфоидным преобладанием и классическую. Классическая лимфома включает следующие гистологические варианты:
- вариант с нодулярным склерозом (типы I и II);
- смешанно-клеточный вариант;
- классический вариант с большим количеством лимфоцитов (lymphocyte-rich), соответствующий старому названию «лимфоидное преобладание»;
- вариант с лимфоидным истощением.
Какие генетические механизмы, помимо хромосомных перестроек, приводят к активации онкогенов при лимфомах?
Помимо хромосомных транслокаций, к активации онкогенов при лимфопролиферативных процессах приводят генные мутации и вирусная стимуляция. Выделяют следующие механизмы:
- Генные мутации — точечные мутации в геномной ДНК (в том числе в кодирующих участках), возникающие под действием канцерогенов или излучения.
- Инсерционный мутагенез — встраивание вирусной ДНК внутрь онкогена клетки-хозяина, что приводит к его активации.
- Трансдукция онкогена — включение вирусной ДНК клеточного онкогена в свой геном с последующей экспрессией при инфицировании другого хозяина.
С какими онкогенными вирусами ассоциировано развитие лимфопролиферативных заболеваний?
С лимфопролиферативными заболеваниями ассоциированы следующие вирусы:
- вирус Эпштейна—Барр — лимфома Беркитта и лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); он также является причиной инфекционного мононуклеоза;
- вирус HTLV-1 — острый Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых;
- вирус HTLV-2 — выделен от пациента с волосатоклеточным лейкозом;
- ВИЧ — ВИЧ-ассоциированные лимфомы.
Какие специфические хромосомные транслокации характерны для фолликулярной лимфомы и лимфомы Беркитта?
Для данных лимфом характерны специфические транслокации, приводящие к перемещению протоонкогенов к локусам генов иммуноглобулинов.
| Заболевание | Хромосомная транслокация | Вовлеченные гены |
|---|---|---|
| Фолликулярная лимфома | t(14;18) | Перемещение протоонкогена bcl-2 (хромосома 18) к гену IGH (хромосома 14) |
| Лимфома Беркитта | t(8;14) | Перемещение протоонкогена c-myc (хромосома 8) к гену IGH (хромосома 14) |
При лимфоме Беркитта также возможны альтернативные транслокации фрагмента хромосомы 8 на хромосому 2 (к локусу гена IGK) или на хромосому 22 (к локусу гена IGL).
Как запомнить маркеры опухолей из В-клеток: Макроглобулинемия Вальденштрема связана с секрецией Ig«M» (буква М есть в обоих словах), а Множественная миелома — это плазмоциты, продуцирующие остальные классы (IgG, IgA, IgE).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему Т-клеточные лимфомы (грибовидный микоз, синдром Сезари) часто локализуются именно в коже?
Опухолевые CD4+ Т-клетки экспрессируют молекулу CLA, которая обеспечивает хоминг в кожу. Она связывается с Е-селектином сосудов и Е-кадхерином кератиноцитов.
Какие клетки являются источником лимфогранулематоза?
Субстратом болезни Ходжкина выступают клетки Ходжкина и Штеренберга, несущие маркер CD30. В настоящее время их считают злокачественными дендритными клетками.
Могут ли развиваться опухоли из кортикальных тимоцитов?
Нет, лимфомы из дважды положительных (CD4+CD8+) тимоцитов неизвестны. Это связывают с их высокой чувствительностью к апоптозу.
Каков механизм активации онкогенов при лимфопролиферативных заболеваниях?
Протоонкогены превращаются в онкогены из-за утраты нормальной регуляции экспрессии. Чаще всего это происходит при их пространственном перемещении в ходе хромосомных перестроек.
Что ещё разобрать по теме
- Соответствие конкретных лимфом стадиям развития нормальных лимфоцитов
- Роль молекул CLA, Е-селектина и Е-кадхерина в миграции лимфоцитов
- Механизмы развития тимом и их связь с миастенией
- Отличия макроглобулинемии Вальденштрема от множественной миеломы
- Роль микроокружения и стромы при вариантах лимфомы Ходжкина
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Лимфопролиферативные заболевания» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Весь раздел «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.