Как была открыта иммунологическая толерантность
Доказать возможность искусственной «терпимости» к чужим антигенам удалось в классическом эксперименте на мышах. Суть заключалась во введении клеток донора реципиенту на этапе, когда его иммунная система еще не созрела.
- Индукция: мышам линии A/J (белого цвета) внутриутробно (in utero) или сразу после рождения вводили клетки костного мозга и селезенки от мышей линии C57BL/6 (черного цвета).
- Тестирование: когда белые мыши вырастали (6–8 недель), им пересаживали лоскут кожи от черных мышей.
- Результат: трансплантат успешно приживался. При этом интактные (контрольные) мыши отторгали такую кожу за 10–12 дней. Если же толерантным мышам пересаживали кожу от третьей (посторонней) линии, она отторгалась в обычные сроки, что доказывало специфичность состояния.
Альтернативную модель продемонстрировал М. Гашек: он искусственно соединял кровеносные системы эмбрионов кур (эмбриональный парабиоз), и вылупившиеся цыплята затем не отторгали кожные трансплантаты друг друга.
Условия и способы индукции
Для развития толерантности принципиально важно состояние иммунной системы. «Окно возможностей» существует до завершения ее созревания (процесса «перифериализации» — заселения вторичных лимфоидных органов Т-клетками и снижения их зависимости от тимуса). У взрослых особей индукция возможна только после предварительного разрушения их собственной лимфоидной ткани (облучением или цитостатиками).
Вызвать толерантность можно двумя основными путями:
- Клеточным материалом. Оптимально — делящимися клетками крови и иммунной системы. Они способны долго жить в организме и активно экспрессируют молекулы MHC. Главное требование — формирование длительного химеризма (присутствия донорских клеток в организме) и сохранение донорских дендритных клеток.
- Растворимыми антигенами. Используются сывороточные белки, очищенные от агрегатов. Они не активируют макрофаги, из-за чего те не выделяют цитокины для созревания иммуногенных дендритных клеток (DC1). В итоге антиген захватывается толерогенными DC2-клетками, которые вызывают анергию (неотвечаемость) Т-лимфоцитов. Этот вид толерантности временный.
Аутотолерантность и теория Бернета
Еще П. Эрлих выдвинул концепцию horror autotoxicus («боязнь самоотравления») — невозможность иммунной агрессии против своих тканей. В 1950-х годах Ф.М. Бернет предложил клонально-селекционную теорию, объясняющую этот феномен:
- Лимфоциты несут на поверхности рецепторы только одной специфичности (клональное распределение).
- Реакция зависит от зрелости клетки. Контакт незрелого лимфоцита с антигеном ведет к его гибели (так удаляются клоны, реагирующие на «свое»). Контакт зрелого лимфоцита с антигеном вызывает активацию (так развивается ответ на «чужое»).
Именно из этой теории вытекла идея, что если ввести чужой антиген до наступления иммунологической зрелости, к нему сформируется толерантность (что и доказали эксперименты на мышах).
Механизмы аутотолерантности
Отсутствие ответа на собственные ткани — результат событий, происходящих в онтогенезе (чаще всего до или сразу после рождения). Современная наука выделяет активные и пассивные механизмы аутотолерантности.
Активные механизмы:
- Элиминация аутоспецифических клонов (гибель путем апоптоза) — центральный механизм.
- Редактирование генов рецепторов, распознающих свои ткани.
- Индукция анергии (состояния глубокой неотвечаемости) на периферии.
- Подавление ответа специализированными регуляторными клетками (доминантный механизм).
Пассивный механизм:
- Игнорирование. Иммунная система «не замечает» собственные антигены из-за их мизерной концентрации или надежной изоляции анатомическими барьерами.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие забарьерные органы защищены от иммунной системы пассивным механизмом игнорирования?
Пассивное игнорирование аутоантигенов обусловлено их слишком низкой концентрацией или изоляцией от иммунной системы анатомическими барьерами. К иммунологически привилегированным органам относят внутренние камеры глаза, головной мозг (ЦНС), семенники, яичники, волосяные фолликулы и беременную матку. Источники не указывают, что каждый из этих органов защищён конкретным барьером, перечисленным в исходном ответе.
Какие поверхностные маркеры экспрессируют регуляторные Т-клетки, обеспечивающие доминантную аутотолерантность?
Регуляторные Т-клетки, обеспечивающие доминантную аутотолерантность, экспрессируют на своей поверхности специфический набор мембранных маркеров. К ним относятся:
- CD4 — основной мембранный маркер.
- CD25 (CD25hi) — маркер, экспрессируемый в высокой плотности.
- CTLA-4 — костимулирующая молекула с супрессорным эффектом.
- PD-1 — рецептор, передающий супрессорные сигналы.
- GITR — дополнительный поверхностный маркер.
- TCR (αβTCR) — антигенраспознающий Т-клеточный рецептор.
Внутриклеточным дифференцировочным фактором этих клеток является белок FOXP3.
Какие молекулярные механизмы лежат в основе индукции анергии Т-лимфоцитов на периферии?
В основе индукции анергии Т-лимфоцитов на периферии лежит отсутствие одного из компонентов костимулирующей системы — молекул B7 на антигенпрезентирующих клетках или CD28 на Т-клетках — в момент распознавания антигена. Это приводит к ослаблению передачи внутриклеточного сигнала и следующим изменениям:
- в наибольшей степени нарушается образование транскрипционного фактора AP-1 (димера c-Fos/c-Jun);
- сильнее всего снижается экспрессия гена IL-2;
- в индукции анергии участвует фактор Cbl-b, выступающий ингибитором активации.
Обычным исходом анергии является ускоренная гибель клетки путём апоптоза.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем отличие иммунологической толерантности от иммунодепрессии?
Иммунодепрессия — это общее снижение иммунного ответа на любые раздражители. Толерантность — это строго специфическая неотвечаемость на один конкретный антиген при сохранении нормальной реакции на все остальные.
Можно ли отменить состояние толерантности?
Да. Спонтанно это происходит при удалении антигена из организма (например, при исчезновении химеризма). Искусственно ее можно прервать введением лимфоцитов от нетолерантных животных или иммунизацией антигеном, дающим перекрестную реакцию с исходным.
Почему при индукции толерантности белками важны именно безагрегатные формы?
Безагрегатные антигены не активируют макрофаги, поэтому не вырабатываются провоспалительные цитокины. Без них формируются толерогенные дендритные клетки (DC2), которые вызывают анергию Т-лимфоцитов, а не их активацию.
Что ещё разобрать по теме
- Роль дендритных клеток (DC1 и DC2) в выборе пути иммунного ответа
- Отрицательная селекция Т-лимфоцитов в тимусе
- Механизмы формирования и поддержания химеризма
- Отличия высокодозовой и низкодозовой толерантности
- Применение принципов толерантности при трансплантации костного мозга (профилактика РТПХ)
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Иммунологическая толерантность» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.