Как MHC определяет иммунный ответ
Генетический контроль иммунного ответа базируется на способности молекул MHC связывать пептиды. От строения антигенсвязывающей полости молекулы MHC напрямую зависит, сможет ли она зафиксировать фрагмент белка.
- Если молекула MHC (кодируемая определенным генотипом) успешно связывает пептид, формируется высокоиммуногенный Т-клеточный антиген. Запускается иммунная реакция.
- Если структура полости не подходит для данного пептида, связывание не происходит. В этом случае антиген оказывается неиммуногенным для конкретного организма.
Таким образом, именно набор генов MHC у человека диктует, насколько эффективно его иммунная система будет распознавать различные патогены. Это правило касается и В-клеточного ответа: поскольку выработка антител часто требует участия Т-хелперов, гуморальный иммунитет косвенно зависит от способности эпитопов встраиваться в молекулы MHC-II.
Иммунодоминантность и условия иммуногенности
В молекуле антигена есть участки, вызывающие более сильную иммунную реакцию, — это явление называется иммунодоминантностью. Главным фактором здесь выступает сродство конкретных участков белка, нарезанных внутриклеточными ферментами (катепсинами), к полостям молекул MHC данного организма.
Чтобы белок стал полноценным Т-клеточным антигеном, он должен отвечать двум критериям:
- Разрушаемость внутриклеточными протеазами. Белок должен легко расщепляться на короткие пептиды.
- Способность встраиваться в MHC. Вырезанный пептид должен подходить к антигенсвязывающей полости (это и есть ключевой этап генетического контроля).
Специфичность Т-клеток и иммунный синапс
Взаимодействие Т-клеточного рецептора (TCR) с комплексом «MHC–пептид» отличается низкой базовой аффинностью (от $10^{-5}$ до $10^{-6}$ М). Даже при участии корецепторов, которые усиливают сродство в сотни раз (до $10^{-7} - 10^{-8}$ М), этой силы связи недостаточно для полноценной активации лимфоцита.
Для решения этой проблемы формируется иммунный синапс — сложная супрамолекулярная зона контакта между антигенпрезентирующей клеткой (АПК) и Т-лимфоцитом. Именно в синапсе происходит накопление сигналов, необходимых для запуска ответа.
Разные типы Т-клеток специализируются на разных задачах благодаря своим корецепторам:
- CD4+ Т-клетки (Т-хелперы): распознают пептиды на MHC-II, реагируют на внеклеточные угрозы (бактерии в межклеточном пространстве или эндосомах).
- CD8+ Т-клетки (Т-киллеры): взаимодействуют с MHC-I, вычисляют внутриклеточные белки (например, вирусные) и уничтожают зараженные клетки.
Перекрестная реактивность и распознавание чужого
Из-за относительно низкой аффинности TCR, Т-клеточные эпитопы обладают выраженной перекрестной реактивностью (особенно с участием CD4). Этот механизм закладывается еще в тимусе, где отбираются лимфоциты с умеренным сродством к собственным комплексам MHC. В зрелом возрасте именно перекрестная реактивность позволяет Т-клеткам распознавать собственные молекулы MHC, когда те презентируют чужеродные пептиды.
Особый случай — распознавание аллогенных молекул MHC (при трансплантации). Оно идет двумя путями:
- Непрямое: Т-клетки видят обломки донорских MHC, выставленные на собственных молекулах MHC хозяина.
- Прямое: TCR напрямую взаимодействует с чужой молекулой MHC, воспринимая ее как «измененное свое», вне зависимости от того, какой пептид в ней находится.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие структуры участвуют в формировании иммунного синапса?
В формировании иммунного синапса участвуют специализированные липидные микродомены, элементы цитоскелета и разнообразные мембранные и внутриклеточные белки.
Основные структурные компоненты:
- Рафты (raft) — микродомены мембраны, обогащенные холестерином и сфинголипидами.
- Молекулы адгезии — $\beta_2$-интегрины (LFA-1, Mac-1) и CD2 со стороны киллера, формирующие физический контакт.
- Рецепторные молекулы и их мишени — TCR, молекулы MHC-II, корецепторы CD4 и CD8.
- Костимулирующие молекулы — CD28 на Т-клетках, CD80/86 на дендритных клетках.
- Сигнальные и адапторные белки — тирозинкиназы (Lck, ZAP-70, PLC$\gamma$, PI$_3$K), тирозинфосфатаза CD45, адапторный белок LAT, изоформа $\theta$ протеинкиназы С (PKC$\theta$).
- Элементы цитоскелета — актинсодержащие компоненты, микротрубочки, фактор Vav, белки WASP и ARP2/3.
Какие еще локусы входят в главный комплекс гистосовместимости помимо классических генов MHC I и II класса?
Помимо классических генов, в главный комплекс гистосовместимости входят неклассические гены I и II классов, а также гены MHC III класса.
Дополнительные локусы:
- Неклассические гены I класса — локусы E, F, G, H, J, X, а также гены семейства MIC (MICA, MICD, MICE).
- Неклассические гены II класса — локусы TAP (TAP1,2), LMP (LMP2,7), HLA-DM (DMA, DMB), HLA-DO (DOA, DOB), DNA, DNB и ген тапазина (Tapasin).
- Гены MHC III класса — гены системы комплемента (C4$\beta$, C4$\alpha$, Bf, C2), гены семейства фактора некроза опухоли (TNF, LTA, LTB) и ген MICB.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем суть генетического контроля иммунного ответа?
Суть в том, что гены MHC определяют структуру антигенсвязывающей полости молекул. Если полость подходит для связывания фрагмента патогена, иммунный ответ запускается; если нет — антиген остается нераспознанным.
Как решается проблема низкой аффинности TCR?
Для компенсации слабой связи между TCR и антигеном формируется иммунный синапс — специальная зона плотного контакта между Т-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой, где собираются рецепторы и корецепторы.
Что такое иммунодоминантность Т-клеточных эпитопов?
Это свойство одних эпитопов вызывать гораздо более сильный иммунный ответ по сравнению с другими. Оно зависит от того, насколько хорошо конкретный пептид связывается с молекулами MHC данного организма.
Что ещё разобрать по теме
- Особенности строения молекул MHC-I и MHC-II
- Процессинг антигенов и роль внутриклеточных протеаз
- Строение и функции Т-клеточного рецептора (TCR)
- Молекулярная структура иммунного синапса
- Суперантигены: механизм активации Т-клеток без процессинга
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Генетический контроль иммунного ответа» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Адаптивный иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.