Причины срыва аутотолерантности
В норме иммунитет «игнорирует» собственные ткани. Этот механизм называется аутотолерантностью. Патология развивается, если ломается один из защитных барьеров:
- Нарушение элиминации. Аутоспецифичные клоны лимфоцитов не уничтожаются в процессе созревания.
- Сбой периферической анергии. Выжившие аутореактивные лимфоциты не подавляются на периферии.
- Дефицит Treg. Снижается супрессорная активность регуляторных Т-клеток.
- Рост концентрации антигенов. Те антигены, которых было мало для распознавания, начинают активно выделяться в кровь.
Иногда Т-лимфоциты случайно «проскальзывают» мимо отрицательной селекции. Это случается, если клетка физически не встретилась с аутоантигеном в центральном органе иммунитета или не получила летальный сигнал к апоптозу.
Механизмы запуска аутоиммунных реакций
Для того чтобы спящие аутореактивные клетки начали атаковать ткани, нужен пусковой механизм:
- Повреждение барьеров. Некоторые органы (глаза, мозг, семенники) изолированы от иммунитета гистогематическими барьерами. При травме антигены выходят наружу и распознаются иммунной системой как чужеродные.
- Экстраординарная экспрессия костимуляторов. На фоне воспаления (под действием IFNγ) обычные клетки начинают вести себя как антигенпрезентирующие. Они экспрессируют молекулы MHC-II и костимуляторы, напрямую активируя Т-киллеры.
- Модификация аутоантигена. Собственные белки могут менять структуру под действием лекарств (например, $\alpha$-метил-ДОФА связывается с эритроцитами). Иммунитет бьет по измененному белку, но «задевает» и нормальные.
- Антигенная мимикрия. Патогены имеют эпитопы, похожие на ткани человека. Например, антитела к Trypanosoma cruzi при болезни Чагаса разрушают собственный миокард.
Классификация по типам иммунного ответа
Заболевания делятся на органоспецифические (атакуется конкретный орган) и системные (атакуется весь организм).
| Тип ответа | Органоспецифические болезни | Системные болезни |
|---|---|---|
| Цитотоксический (CD8+) | Сахарный диабет 1 типа, язвенный колит | Нет |
| Клеточный (Th17/Th1) | Тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз | Ревматоидный артрит |
| Гуморальный (Th2, антитела) | Тяжелая миастения, базедова болезнь | СКВ, склеродермия |
| Смешанный / неясный | Микседема, симпатическая офтальмия | Синдром Шегрена, дерматомиозит |
Генетика и нарушение апоптоза
Тяжелые аутоиммунные синдромы часто обусловлены поломками в конкретных генах:
- Ген AIRE. В норме отвечает за показ тканевых антигенов в тимусе для «обучения» лимфоцитов. Мутация приводит к синдрому APECED — множественному поражению эндокринных желез.
- Гены апоптоза (Fas и FasL). Если рецептор FAS или его лиганд сломаны, аутореактивные клоны не погибают. У человека это вызывает аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (синдром Canale-Smith).
- Ген FOXP3. Отвечает за развитие Т-супрессоров (Treg). Его дефект лишает иммунитет главных «тормозов», вызывая фатальный Х-сцепленный синдром IPEX.
Роль воспаления и Th17-клеток
Современная иммунология отводит ключевую роль в развитии аутоиммунных патологий субпопуляции Th17-клеток (вместо устаревшей концепции Th1/Th2). Дифференцировка этих клеток запускается цитокинами TGFβ и IL-6.
Продуцируемые ими IL-17 и IL-22 выступают важнейшими факторами повреждения органов. Интересно, что при лимфопении в организме может начаться компенсаторное деление Т-лимфоцитов с образованием «суррогатных» клеток памяти. Они активируются гораздо легче обычных клеток и, если среди них есть аутореактивные клоны, способны быстро спровоцировать разрушение тканей.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие органы относятся к иммунологически забарьерным?
К иммунологически «забарьерным» органам и структурам относятся:
- головной мозг;
- глаз, включая хрусталик и сетчатку, а также внутренние камеры глаза;
- щитовидная железа;
- семенники и семенные канальцы яичек.
К иммунологически привилегированным органам также относятся яичники, волосяные фолликулы, беременная матка и развивающийся плод. В расширенном толковании к иммунологически привилегированным зонам относят слизистые оболочки кишечника и опухоли.
Какие инфекционные возбудители запускают аутоиммунные реакции через механизм антигенной мимикрии?
Антигенную (молекулярную) мимикрию как механизм срыва аутотолерантности могут вызывать инфекционные агенты, включая:
- вирусы, в частности вирусы Коксаки, ECHO, пикорнавирусы, вирусы гриппа и краснухи, а также парвовирус B19;
- бактерии, в частности иерсинии, β-гемолитический стрептококк группы А и возбудитель чумы;
- паразиты.
При этом антигены микроорганизмов имеют структурное сходство с антигенами собственных тканей, вследствие чего иммунный ответ может перекрестно повреждать клетки организма.
Какие клетки нелимфоидного ряда способны экспрессировать MHC-II при экстраординарной экспрессии костимуляторов?
Способностью экспрессировать молекулы MHC-II и костимулирующие молекулы обладают активированные эндотелиальные и эпителиальные клетки, а также клетки эндокринных органов.
- Клетки эндокринных органов (например, β-клетки поджелудочной железы) — приобретают свойства антигенпрезентирующих клеток при экстраординарной экспрессии MHC-II совместно с костимуляторами (CD80).
- Эндотелиальные и эпителиальные клетки — начинают экспрессировать MHC-II и костимулирующие молекулы (CD40, CD80, CD86) в условиях воспаления под действием провоспалительных цитокинов (в первую очередь IFNγ).
В результате эти нелимфоидные клетки могут активировать аутореактивные Т-лимфоциты.
Какие специфические аутоантитела являются маркерами системной красной волчанки?
Специфическими серологическими маркерами системной красной волчанки (СКВ) являются следующие аутоантитела:
- Антинуклеарный фактор (АНФ) — выявляется на HEp-2 клетках (позитивный титр $\ge$ 1:80 является обязательным критерием диагноза).
- Антиядерные антитела — определяются с помощью специальной панели.
- Антитела к двуспиральной ДНК (anti-dsDNA).
- Антитела к фосфолипидам и липидным факторам — антитела к кардиолипину, анти-β2-гликопротеин-1 антитела (анти-β2-ГП1) и волчаночный антикоагулянт.
Какие лекарственные препараты способны модифицировать аутоантигены эритроцитов?
Модифицировать антигены эритроцитов способны препараты, вызывающие лекарственную сенсибилизацию с развитием гемолитической анемии. К ним относятся:
- Фенацетин
- Хлорпромазин
Механизм заключается в том, что лекарственное средство связывается с поверхностью клеток крови (эритроцитов), образуя комплекс. Иммунная система вырабатывает антитела, специфичные к этому лекарству, которые затем атакуют модифицированную клетку и вызывают ее повреждение.
Механизмы запуска аутоиммунных процессов можно запомнить как правило «Четырех П»: Повреждение барьеров, Перекрестная реактивность (мимикрия), Перестройка (модификация) антигена, Перебор костимуляции.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему аутоиммунные заболевания имеют хронический характер?
В отличие от инфекций, при которых патоген в итоге уничтожается, аутоантиген — это собственная ткань организма. Его невозможно полностью элиминировать, поэтому иммунная агрессия поддерживает сама себя.
В чем суть антигенной мимикрии?
Это структурное сходство микробов и клеток человека. Иммунная система вырабатывает антитела на инфекцию, но они из-за перекрестной реактивности по ошибке связываются с собственными тканями.
Как ген AIRE связан с отрицательной селекцией?
Этот ген обеспечивает экспрессию антигенов периферических тканей прямо в тимусе. Если ген мутирует, Т-лимфоциты не знакомятся с этими антигенами, не проходят жесткий отбор (отрицательную селекцию) и выходят в кровоток готовыми атаковать собственные органы.
Что ещё разобрать по теме
- Патогенез IPEX-синдрома и синдрома APECED.
- Особенности мутаций генов рецепторного апоптоза (Fas и FasL).
- Механизм формирования «суррогатных» клеток памяти при лимфопении.
- Экспериментальное моделирование процессов с помощью адъюванта Фрейнда.
- Механизмы поликлональной стимуляции лимфоцитов суперантигенами.
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Аутоиммунные процессы» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.