Механизм действия: от фермента к гибели клетки
Основа действия азолов — грубое вмешательство в каскад синтеза эргостерола. В норме этот многоступенчатый процесс начинается с молекул ацетил-КоА, затем через образование мевалоновой кислоты синтезируется сквален. Далее он превращается в ланостерол, который последовательно трансформируется в зимостерол, фекостерол и, наконец, в готовый эргостерол.
Азолы действуют на этапе трансформации ланостерола. Они прочно связываются с атомом железа в геме фермента 14-α-деметилазы (который относится к системе цитохрома P-450) и инактивируют его. Это влечет за собой цепь губительных для гриба биохимических последствий:
- Синтез эргостерола полностью блокируется.
- Внутри клетки в избытке накапливаются токсичные предшественники — ланостерол и 14α-метилстеролы.
- Накопленные метилстеролы физически нарушают плотную упаковку ацильных цепей фосфолипидов в мембране.
- Мембрана дестабилизируется, что приводит к дисфункции мембраносвязанных ферментов (включая цепь транспорта электронов). Итог — неминуемая гибель грибковой клетки.
Классификация и спектр активности
По химическому строению гетероциклического кольца всю группу делят на две большие категории:
- Имидазолы. Содержат пятичленное кольцо с двумя атомами азота. К этой подгруппе относятся: кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол, бутоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол.
- Триазолы. Содержат пятичленное кольцо с тремя атомами азота. Типичный представитель на схемах — флуконазол.
Препараты обладают широким спектром активности и выпускаются в формах как для системного, так и для местного применения. Они высокоэффективны при кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе, дерматомикозах, а также при тяжелых эндемичных инфекциях (бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и паракокцидиоидомикоз). Важное клиническое преимущество группы — резистентность у патогенных грибов к ним развивается редко.
Проблема избирательности и лекарственные взаимодействия
Азолы не обладают абсолютной селективностью. Поскольку их мишенью является гем-содержащий фермент системы цитохрома P-450, они способны угнетать аналогичные изоферменты в печени человека, которые отвечают за метаболизм различных ксенобиотиков.
Яркий клинический пример опасного взаимодействия — комбинация с иммунодепрессантом циклоспорином. Его назначают пациентам после трансплантации почек, печени или сердца для предотвращения отторжения трансплантата. Циклоспорин метаболизируется печеночными ферментами P-450 и экскретируется с желчью. Если такому пациенту одновременно назначить системные азолы, метаболизм иммунодепрессанта резко замедлится. Его концентрация в крови возрастет до токсических значений, что чревато тяжелой нефротоксичностью и гепатотоксичностью. В подобных случаях требуется обязательное снижение дозы циклоспорина и строгий терапевтический мониторинг.
Побочные эффекты системной терапии
Профиль токсичности азолов при системном применении достаточно широк и затрагивает сразу несколько систем организма:
- Эндокринная система: ферменты цитохрома P-450 участвуют в синтезе стероидных гормонов человека. Азолы могут блокировать фермент 17,20-десмолазу, необходимый для биосинтеза тестостерона и кортикостероидов. Это дает выраженный антиандрогенный эффект: у мужчин возникает гинекомастия, олигоспермия и импотенция, а у женщин нарушается менструальный цикл. Именно поэтому от современных препаратов требуют высокой селективности к грибковой деметилазе.
- Гепатобилиарная система: характерна прямая гепатотоксичность.
- Центральная нервная система: возможны общемозговые (сонливость, головокружение, головная боль) и очаговые неврологические проявления (парестезии, тремор, судороги).
- Система кроветворения: существует риск развития гемолитической анемии и тромбоцитопении.
- ЖКТ и аллергические реакции: часто наблюдаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, анорексия), а также кожная сыпь, крапивница и медикаментозная лихорадка.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие противогрибковые препараты относятся к подгруппе триазолов?
К подгруппе триазолов относятся синтетические противогрибковые препараты, содержащие в химической структуре пятичленное кольцо с тремя атомами азота. В эту группу входят:
- Итраконазол
- Флуконазол
- Вориконазол
- Терконазол
- Позаконазол
- Равуконазол (находится на стадии испытаний).
Эти препараты обладают более высокой избирательностью к грибковой 14$\\alpha$-деметилазе по сравнению с имидазолами и практически не блокируют фермент 17,20-десмолазу человека, благодаря чему не нарушают синтез половых гормонов и глюкокортикоидов.
Концентрацию каких препаратов в крови повышают азолы за счет ингибирования печеночного цитохрома P-450?
За счет ингибирования печеночного цитохрома P-450 азолы повышают в крови концентрацию ряда лекарственных средств, замедляя их метаболизм. К таким препаратам относятся:
- Циклоспорин — повышение его концентрации увеличивает риск нефротоксичности и гепатотоксичности.
- Такролимус — при совместном применении с вориконазолом требуется снижение его дозы.
- Варфарин — кетоконазол и другие указанные в источнике азолы замедляют его окисление, что усиливает антикоагулянтный эффект и повышает риск кровотечений.
- Астемизол и терфенадин — ингибиторы их метаболизма, включая кетоконазол и итраконазол, могут повышать риск сердечных аритмий.
Каковы особенности фармакокинетики флуконазола?
Фармакокинетика флуконазола отличается высокой биодоступностью и способностью проникать в различные ткани и жидкости.
- Всасывание — препарат хорошо абсорбируется при приеме внутрь с биодоступностью около 100%, при этом процесс не зависит от pH желудочного сока.
- Распределение — являясь гидрофильным соединением, флуконазол свободно проникает во все жидкости организма, включая мокроту, мочу, слюну и спинномозговую жидкость (ликвор).
- Выведение — осуществляется преимущественно почками.
Препарат может вводиться в организм как перорально, так и внутривенно.
Как легко запомнить отличие имидазолов от триазолов по структуре? Приставка «три-» в триазолах прямо указывает на количество атомов азота в пятичленном гетероциклическом кольце (их ровно три). У имидазолов их, соответственно, два.
Вопросы с занятий и экзамена
Чем механизм действия азолов отличается от аллиламинов (например, тербинафина)?
Аллиламины работают на более раннем этапе каскада — они ингибируют фермент скваленэпоксидазу, вызывая дефицит эргостерола и накопление токсичного сквалена. Азолы действуют позже, блокируя 14-деметилазу и нарушая превращение ланостерола.
Как азолы взаимодействуют с полиенами (амфотерицином В)?
Амфотерицин В вообще не нарушает синтез, а связывается с уже готовыми молекулами эргостерола в клеточной мембране, образуя в ней поры, через которые вытекает содержимое клетки. Азолы же лишают клетку возможности синтезировать этот эргостерол.
Почему при лечении азолами у мужчин может развиться гинекомастия и импотенция?
Из-за недостаточной избирательности препараты угнетают не только грибковые ферменты, но и человеческую 17,20-десмолазу. Это приводит к падению уровня тестостерона и развитию антиандрогенных побочных эффектов.
Что ещё разобрать по теме
- Полный каскад биосинтеза эргостерола: от ацетил-КоА до готовой молекулы
- Сравнительная фармакокинетика системных и местных производных имидазола
- Механизмы гепатотоксичности противогрибковых препаратов и мониторинг функции печени
- Фармакокинетика циклоспорина и правила коррекции доз при полипрагмазии
- Особенности применения антимикотиков у пациентов после трансплантации органов
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Азолы» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 116 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Противогрибковые средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.