Основные принципы распада пуринов
Катаболизм пуриновых нуклеотидов представляет собой многоступенчатый процесс, который глобально можно разделить на три типа биохимических реакций:
- Гидролиз — отщепление неорганического фосфата от исходного нуклеотида.
- Дезаминирование — удаление аминогруппы с выделением свободного аммиака.
- Окисление — введение кислорода в молекулу.
Интересно, что пути утилизации адениловых (АМФ) и гуаниловых (ГМФ) нуклеотидов начинаются по-разному, но в итоге сливаются в одной точке — на стадии образования ксантина.
Метаболический путь распада АМФ
Распад адениловых нуклеотидов включает несколько последовательных шагов, приводящих к образованию гипоксантина:
- Сначала от АМФ гидролитически отщепляется фосфатный остаток. Эту реакцию дефофорилирования катализирует фермент нуклеотидаза (5'-нуклеотидаза). В результате образуется нуклеозид — аденозин.
- Далее в работу включается аденозиндезаминаза. Она проводит дезаминирование аденозина, отщепляя молекулу аммиака. Продуктом этой реакции становится инозин.
- На третьем этапе происходит разрушение N-гликозидной связи. Фермент пуриннуклеозидфосфорилаза осуществляет фосфоролитическое расщепление инозина с участием фосфорной кислоты. Рибоза удаляется в виде рибозо-1-фосфата, а от нуклеозида остается только азотистое основание — гипоксантин.
Метаболический путь распада ГМФ
Катаболизм гуаниловых нуклеотидов во многом аналогичен распаду АМФ, но имеет другой порядок реакций и специфические ферменты:
- Как и в случае с АМФ, процесс начинается с работы нуклеотидазы, которая гидролитически отщепляет неорганический фосфат от ГМФ, превращая его в гуанозин.
- Затем действует пуриннуклеозидфосфорилаза. Она отщепляет углеводный компонент (рибозу в виде рибозо-1-фосфата), высвобождая свободное азотистое основание — гуанин.
- На финальном этапе этой ветки фермент гуаназа дезаминирует гуанин до ксантина — молекулы, на которой сходятся оба пути распада.
Общий этап окисления
После того как гипоксантин (из АМФ) и ксантин (из ГМФ) сформированы, наступает этап окисления. Главным действующим лицом здесь выступает фермент ксантиноксидаза, относящийся к классу оксидоредуктаз.
Этот фермент последовательно катализирует две реакции:
- Окисление гипоксантина до ксантина.
- Окисление ксантина до мочевой кислоты (происходит введение гидроксильной группы в C8-положение пуринового кольца).
Обе реакции протекают с обязательным участием молекулярного кислорода и воды. Побочным, но крайне важным продуктом этих окислительных процессов является пероксид водорода.
Ферментопатии и иммунодефициты
Генетические дефекты ферментов, участвующих в распаде пуринов, приводят к тяжелым патологиям иммунной системы:
- Недостаточность аденозиндезаминазы (ADA): Вызывает тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД / SCID). При этой патологии страдают как Т-лимфоциты, так и В-лимфоциты. Механизм связан с накоплением дезоксиаденозина, который переходит в дАТФ. Избыток дАТФ ингибирует рибонуклеотидредуктазу, что полностью блокирует синтез ДНК и приводит к массовой гибели лимфоцитов.
- Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP): Проявляется иммунодефицитом с преимущественным поражением Т-лимфоцитов (функция В-клеток часто сохранена). В основе заболевания лежит накопление дГТФ, обладающего выраженным токсическим действием на Т-клетки.
Коротко: ответы на вопросы по теме
Какие кофакторы и простетические группы необходимы для работы ксантиноксидазы?
Для работы ксантиноксидазы необходимы несколько кофакторов и простетических групп. К ним относятся:
- FAD — производное витамина B2;
- Молибден (Mo) — металл, входящий в состав фермента;
- Железо-серные кластеры (Fe-S).
Этот фермент является аэробной дегидрогеназой. Он катализирует две последовательные необратимые реакции окисления гипоксантина и ксантина, перенося электроны на кислород с образованием пероксида водорода.
Какая патология развивается при избыточном накоплении мочевой кислоты в организме и каковы ее причины?
При избыточном накоплении мочевой кислоты (гиперурикемии) развивается подагра (Gout).
Причинами развития заболевания являются:
- Генетически обусловленное повышение синтеза или усиленный распад пуриновых оснований (включая дефекты ФРДФ-синтетазы и снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы).
- Замедление выведения мочевой кислоты с мочой.
- Избыточное употребление мяса и продуктов, богатых пуринами.
- Усиленный обмен нуклеиновых кислот при миелолейкозах, псориазе, гемоглобинопатиях (вторичная подагра).
- Ятрогенные факторы (терапия цитостатиками, мочегонными) и хроническая почечная недостаточность.
Какие препараты ингибируют ксантиноксидазу и для чего они применяются?
Ингибиторами ксантиноксидазы в источниках названы аллопуринол и фебуксостат.
Аллопуринол применяется при подагре: для лечения подагры и профилактики ее приступов как базисная терапия; он не используется для непосредственного купирования боли при остром приступе. При нормальной функции почек аллопуринол рекомендуется как терапия первой линии.
Также аллопуринол применяется у больных туберкулезом на фоне химиотерапии при развитии гиперурикемии.
Механизм действия аллопуринола: он является структурным аналогом гипоксантина; ксантиноксидаза окисляет его в оксипуринол, который прочно связывается с активным центром фермента. В результате снижается образование мочевой кислоты, а катаболизм пуринов останавливается на стадии гипоксантина, который лучше растворим, чем мочевая кислота.
На фоне приема стабильных доз ингибиторов ксантиноксидазы — аллопуринола и фебуксостата — требуется мониторинг сывороточного уровня мочевой кислоты.
Чтобы запомнить ферменты ветки распада АМФ, используйте аббревиатуру НАП: Нуклеотидаза — Аденозиндезаминаза — Пуриннуклеозидфосфорилаза.
Вопросы с занятий и экзамена
Какой фермент катализирует образование мочевой кислоты?
Образование мочевой кислоты катализирует фермент ксантиноксидаза. Он последовательно окисляет гипоксантин в ксантин, а затем ксантин в мочевую кислоту.
В чем заключается функция пуриннуклеозидфосфорилазы?
Она катализирует фосфоролитическое расщепление нуклеозидов (инозина и гуанозина). При этом отщепляется рибоза в виде рибозо-1-фосфата и высвобождается свободное азотистое основание.
Почему дефицит аденозиндезаминазы приводит к гибели лимфоцитов?
Из-за отсутствия фермента накапливается дезоксиаденозин, превращающийся в дАТФ. Высокие концентрации дАТФ ингибируют рибонуклеотидредуктазу, останавливая синтез ДНК в клетках.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы развития гиперурикемии
- Патогенез подагры и отложение уратов
- Строение пуриновых нуклеотидов АМФ и ГМФ
- Регуляция активности ксантиноксидазы
Разберите тему целиком в курсе «Биохимия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Катаболизм пуриновых нуклеотидов» и ещё 3 574 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Обмен нуклеотидов»
Бесплатные видеоуроки: биохимияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.