Основные понятия аутоиммунитета
Иммунологическая толерантность — отсутствие реакции на антиген, индуцированное воздействием этого антигена на специфические лимфоциты. Аутотолерантность — частный случай: отсутствие иммунного ответа против собственных антигенов организма. Когда механизмы аутотолерантности нарушаются, развивается аутоиммунитет — иммунный ответ против собственных здоровых клеток и тканей.
Для подтверждения аутоиммунной природы заболевания требуется выполнение трёх критериев:
- наличие иммунной реакции, специфически направленной против аутоантигена или собственной ткани;
- реакция является первичным, а не вторичным по отношению к повреждённой ткани процессом;
- отсутствие иной идентифицированной причины заболевания.
Диагноз ставится только после исключения других возможных причин, поскольку лабораторные признаки аутоиммунитета могут сопровождать и иные патологические процессы.
Центральные механизмы аутотолерантности
Центральная толерантность формируется в первичных лимфоидных органах: тимусе для Т-лимфоцитов и красном костном мозге для В-лимфоцитов.
В тимусе происходит отрицательная (негативная) селекция: дендритные клетки как профессиональные антигенпрезентирующие клетки (наряду с макрофагами и частью В-лимфоцитов) представляют аутоантигены, экспрессия которых регулируется геном AIRE. Судьба тимоцита определяется силой связывания его рецептора с аутоантигеном:
- сильное связывание — апоптоз клетки (делеция);
- промежуточное связывание — дифференцировка в регуляторную Т-клетку (Treg) с маркёром CD25;
- слабое или отсутствующее связывание — клетка проходит позитивную селекцию и становится зрелым CD4+ Т-хелпером или CD8+ Т-цитотоксическим лимфоцитом.
В костном мозге аутореактивные В-лимфоциты подвергаются редактированию рецепторов: пересборке генов иммуноглобулинов с формированием новой, не специфичной к аутоантигенам специфичности. Если редактирование невозможно, клетка элиминируется апоптозом. Клетки, неспособные собрать функциональный рецептор на этапе про-Т или про-В, также погибают.
Периферические механизмы аутотолерантности
Часть аутореактивных лимфоцитов избегает центральной селекции и попадает в периферические лимфоидные органы, где работает «второй эшелон» контроля.
- Анергия — функциональная инактивация лимфоцита. Антигенпрезентирующая клетка предъявляет аутоантиген в комплексе с MHC, но не предоставляет второй сигнал — костимуляцию. В Т-лимфоците активируется убиквитинлигаза, расщепляющая компоненты сигнальных путей, и клетка перестаёт отвечать на антиген. Состояние потенциально обратимое.
- Супрессия Т-регуляторными клетками. CD25+ Treg, экспрессирующие рецептор к IL-2 и транскрипционный фактор FOXP3, распознают тот же аутоантиген, что и аутоагрессивный лимфоцит, и переводят его в состояние анергии или апоптоза. Treg контролируют силу и длительность иммунного ответа, регулируя Т-хелперы и Т-цитотоксические клетки.
- Делеция через активационно-индуцированный апоптоз (AICD). В аутоагрессивном Т-лимфоците при повторной активации снижается синтез антиапоптотических белков и повышается экспрессия Fas (CD95); взаимодействие Fas с Fas-лигандом запускает каспазный каскад и гибель клетки.
Мутации гена FOXP3 приводят к развитию системного аутоиммунного синдрома (IPEX), а дефекты Fas/FasL — к лимфопролиферативным аутоиммунным состояниям.
Причины срыва аутотолерантности
Развитие аутоиммунного заболевания может быть запущено различными механизмами:
- появление новых антигенных детерминант при повреждении тканей или модификации носителя антигена;
- изменение структуры мембранных антигенов под действием вирусов, химических агентов;
- перекрёстная реактивность (молекулярная мимикрия): антитела против микробных антигенов реагируют с собственными тканями. Классический пример — острая ревматическая лихорадка, когда антитела против Streptococcus pyogenes атакуют антигены миокарда и клапанов;
- острая травма тканей с высвобождением «забарьерных» антигенов;
- поликлональная активация В-клеток митогенами с продукцией широкого спектра аутоантител;
- генетические дефекты регуляторных молекул: AIRE, FOXP3, Fas/FasL, компонентов системы комплемента;
- нарушения апоптоза и селекции, при которых аутореактивные клетки выходят на периферию.
Классификация и примеры аутоиммунных заболеваний
По распространённости поражения аутоиммунные болезни делят на органоспецифические и системные (генерализованные).
- Органоспецифические — иммунный ответ направлен против одного органа. Сахарный диабет 1 типа: аутореактивные Т-клетки и антитела специфичны к β-клеткам островков Лангерганса поджелудочной железы. К этой группе также относят аутоиммунный тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, миастению.
- Системные — мишенями служат антигены, широко представленные в организме. Системная красная волчанка: антитела образуются к двуспиральной ДНК, нуклеопротеинам, тромбоцитам, эритроцитам, что обусловливает мультиорганное поражение. К этой группе относятся также ревматоидный артрит, системная склеродермия.
Ключевые моменты
- Аутотолерантность поддерживается центральными (тимус, костный мозг) и периферическими механизмами.
- В тимусе ген AIRE обеспечивает презентацию аутоантигенов и негативную селекцию аутореактивных Т-клеток.
- Промежуточное связывание с аутоантигеном направляет тимоцит в линию CD25+ FOXP3+ Treg.
- На периферии работают анергия, супрессия Treg и активационно-индуцированный апоптоз через Fas/FasL.
- Костимуляция — обязательный второй сигнал активации Т-лимфоцита; её отсутствие ведёт к анергии.
- Мутации FOXP3, AIRE, Fas/FasL — генетические причины аутоиммунных синдромов.
- Молекулярная мимикрия (например, при стрептококковой инфекции) — частый триггер аутоиммунитета.
- Аутоиммунные заболевания делятся на органоспецифические (СД 1 типа) и системные (СКВ).